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本文主要从以下几部分进行论述： 第一部分 深部脑刺激改善帕金森氏病模型鼠运动症状的神经机制 帕金森氏病(Parkinsons disease，PD)是第二大神经退行性疾病，主要表现为由中脑黑质致密带多巴胺能神经元大量丢失导致的运动功能障碍，包括震颤、僵直、运动迟缓等。在丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)或内侧苍白球(globuspallidus internus，Gpi)这两个核团给予深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)可以有效缓解PD病人的运动障碍。然而，DBS发挥功能的分子机制及环路机制目前仍然不清楚。我们采用将6-羟基多巴胺(6-OHDA)注射至纹状体（striatum）损毁黑质致密带(substantia nigra compuncta，SNc)多巴胺能神经元的手段，建立单侧损伤的小鼠和大鼠PD模型，通过检测阿扑吗啡诱导的PD小鼠或大鼠向损伤对侧旋转的次数衡量运动障碍严重程度，并在STN埋置刺激电极给予DBS刺激。结果显示，阻断音猬因子(sonic hedgehog，Shh)信号通路可以抑制DBS对PD小鼠和大鼠的旋转行为的改善，而外源性给予Shh信号通路的激动剂SAG则可以模拟DBS的作用，减少PD鼠旋转次数。采用顺向神经环路示踪和逆向神经环路示踪技术研究发现，单侧STN至双侧丘脑前核(anterior nucleusthalamus，ANT)有直接投射。在6-OHDA损伤侧STN给予DBS刺激，可增加对侧ANT核团释放Shh。而在对侧ANT敲低Shh或其下游信号通路Smoothened(Smo)表达都可以阻断DBS对旋转行为的改善。进一步研究发现，单侧损伤的PD模型小鼠损伤同侧ANT内转录因子c-fos表达量增加，而给予损伤同侧DBS刺激后增加对侧ANT核团c-fos的表达。以上结果证明，ANT核团是PD病理环路中调控运动能力的重要功能核团，ANT可通过释放Shh介导DBS改善PD运动症状的功能。 第二部分 神经元内TRPC6表达的双向调控机制 经典瞬时受体电势6（Transient receptor potential canonical6 TRPC6）是TRPC家族中的一员，在细胞内可以以同源或异源四聚体的形式组成非选择性的阳离子通道。TRPC6在神经系统发育过程可以促进小脑颗粒细胞存活、调控神经元轴突生长锥导向及诱导兴奋性神经元树突形成;而在成年的大脑中TRPC6异常表达则与神经系统疾病的发生或发展有关，如缺血性脑中风会通过诱导TRPC6蛋白降解加重脑损伤;阿尔兹海默症中TRPC6蛋白可以阻断γ分泌酶对Aβ前体蛋白的切割，减少Aβ的产生;TRPC6的表达升高可能参与了癫痫形成等。然而，目前为止，神经元中TRPC6表达调控的分子机制仍然不清楚。为了解析这一问题，我们利用体外培养的神经元对TRPC6的表达机制进行了研究。我们使用谷氨酸刺激原代培养的大鼠皮层神经元，发现TRPC6的表达受到双向调控。含NR2A亚基的NMDA受体(NR1/NR2A)活化时会激活calcineurin，进而诱导TRPC6转录和翻译增加;而含NR2B亚基的NMDA受体(NR1/NR2B)活化时则会激活蛋白内切酶calpain，进而介导TRPC6的降解。本研究发现了在神经元中NR1/NR2A和NR1/NR2B对TRPC6表达的双向调控机制，其中NR1/NR2A受体的激活可以通过calcineurin信号通路促进TRPC6转录增加，而NR1-NR2B受体的激活会激活calpain并介导TRPC6降解。本课题的研究发现不仅加深了我们对TRPC6在神经元中表达调控机制的理解，也可以为临床治疗相关神经系统疾病或以TRPC6为靶点进行药物开发提供一些新的思路。