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背景:心血管疾病及其并发症是目前糖尿病患者死亡的最主要原因之一,糖尿病患者一生中罹患心血管疾病的风险比普通人高出10倍以上,给患者及国家卫生保健系统带来了日益沉重的经济负担。大多数2型糖尿病(T2DM)患者都合并心血管疾病的危险因素,如肥胖、高血压、高血脂、高尿酸等。因此对合并心血管疾病危险因素的T2DM患者进行合理治疗,可以改善T2DM患者的心血管结局,减轻医疗负担,提高生活质量。2018年美国糖尿病学会(ADA)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)等多个国家和国际组织均将二甲双胍作为治疗T2DM的首选用药。那么若新发T2DM患者合并心血管疾病危险因素,是否可将减少主要心血管不良事件和(或)心血管死亡率的药物作为首选用药。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是近年来问世的新型口服降糖药物,对糖尿病合并心血管疾病患者具有明显的保护作用。但是目前SGLT-2抑制剂对于心血管保护作用的机制尚不明确,近年来的研究也发现肠道菌群结构和功能的紊乱是导致T2DM患者心血管疾病发生的重要危险因素之一。故本研究方案拟采用平行随机对照的临床试验方法,观察SGLT-2抑制剂恩格列净治疗新发T2DM合并心血管疾病危险因素患者的临床疗效及安全性,并通过16s RNA,代谢组学等技术探讨肠道菌群参与T2DM合并心血管疾病发生、发展、转归的机制。目的:1、评价恩格列净作为治疗新发T2DM合并心血管疾病危险因素患者首选用药的临床疗效及安全性。2、探讨恩格列净治疗新发T2DM合并心血管疾病危险因素患者时,肠道菌群结构或功能的改变参与心血管疾病的发生、发展、转归的机制。方法:1、本试验为随机平行对照的临床研究,共招募志愿者116人,其中纳入符合标准者76人进入临床研究。按随机数字生成表顺序随机分入恩格列净组(实验组,E组)和二甲双胍组(对照组,M组)。2、试验期为12周,E组采用恩格列净方案干预,M组采用二甲双胍方案干预,恩格列净组和二甲双胍组志愿者入组前均按照《中国2型糖尿病防治指南》进行常规健康教育。3、分别于干预前、干预4周时、干预8周时及干预12周后测定其临床资料及安全指标:糖化血红蛋白(Hb A1c)、口服葡萄糖耐量实验(OGTT)、胰岛素释放实验、体重、体重指数(BMI)、腰围、腰臀比(WHR)、全身体脂肪率(FM%)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、尿微量蛋白/肌酐值(A/C)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐(Scr)、血清代谢组学等,菌群结果(16s RNA):肠道菌群的丰富度、多样性和功能,并严格记录不良事件。比较恩格列净组和二甲双胍组干预前后变化及组间差异。4、数据统计学分析采用SPASS22.0软件进行。结果:1、志愿者一般资料:共招募新发T2DM合并心血管疾病危险因素患者116人,其中纳入符合标准者76人进入临床研究。共69人完成随访,其中恩格列净组37人,二甲双胍组32人。恩格列净组和二甲双胍组在干预开始前年龄、性别、H1b Ac、空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(PBG)、体重、BMI、腰围、WHR、全身FM%、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、A/C、UA、ALT、AST、肌酐清除率(e GFR)均无统计学差异(P>0.05)。2、糖代谢指标:(1)恩格列净组和二甲双胍组的Hb A1c均较干预前显著降低(P<0.05);恩格列净组和二甲双胍组间Hb A1c下降幅度无统计学差异(P>0.05);干预12周后,恩格列净组和二甲双胍组总达标人数为49人,总达标率为71%,其中恩格列净组Hb A1c达标人数为25人,达标率65%,二甲双胍组Hb A1c达标人数为24人,达标率75%,恩格列净组和二甲双胍组达标率统计学无差异(P>0.05);(2)恩格列净组和二甲双胍组FBG较干预前均呈下降趋势;干预后恩格列净组和二甲双胍组FBG下降幅度无统计学差异(P>0.05);(3)恩格列净组和二甲双胍组PBG均较干预前显著下降(P<0.05);干预后恩格列净组和二甲双胍组PBG下降幅度无统计学差异(P>0.05);(4)恩格列净组和二甲双胍组HOMA-IR较干预前均显著降低(P<0.05)。3、心血管疾病危险因素指标:(1)恩格列净组及二甲双胍组体重、BMI、腰围、WHR、全身FM%均较干预前下降(P<0.05);恩格列净组体重下降幅度较二甲双胍组显著(P<0.05);(2)恩格列净组SBP、DBP较干预前均显著下降(P<0.05),二甲双胍组较干预前无显著变化(P>0.05),恩格列净组SBP、DBP下降幅度较二甲双胍组显著(P<0.05);(3)恩格列净组TG较干预前下降(P<0.05),TC及LDL-C较干预前无显著变化,二甲双胍组TC较干预前下降(P<0.05),TG、LDL-C及HDL-C较干预前无显著变化(P>0.05);恩格列净组和二甲双胍组TC、TG、LDL-C、HDL-C变化对比均无统计学意义(P>0.05);(4)恩格列净组和二甲双胍组尿A/C较干预前均无显著变化(P>0.05);(5)恩格列净组UA较干预前显著降低(P<0.05);二甲双胍组UA较干预前无显著变化(P>0.05):恩格列净组下降幅度较二甲双胍组显著(P<0.05)。4、肠道菌群相关指标:恩格列净组在干预的第4周开始出现显著的肠道菌群变化,并持续改变,在12周时仍与干预前有显著差异;二甲双胍组在干预的第8周开始出现显著的肠道菌群的变化,在第12周时开始向基线水平恢复;恩格列净组在12周时产丁酸、乙酸的的肠道菌群丰度较前增加。5、安全性指标:恩格列净组ALT较干预前下降(P<0.05),二甲双胍组ALT较干预前无显著变化(P>0.05),恩格列净组和二甲双胍组AST及e GFR水平较干预前均无显著变化(P>0.05)。结论:1、恩格列净可显著改善新发T2DM合并心血管疾病危险因素患者的糖代谢功能及心血管疾病危险因素,可以作为治疗新发T2DM合并心血管疾病危险因素患者的首选用药;2、恩格列净通过增加产生丁酸、乙酸等短链脂肪酸的细菌丰度,降低全身炎症反应,改善动脉粥样硬化,可能是其对T2DM心血管保护作用的机制之一。