雷贝拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑后的第二代质子泵抑制剂,广泛应用于消化系统疾病的治疗。本文利用本中心自行研制的2,3-二甲基-4-[3-(甲氧基)丙氧基]-吡啶-N-氧化物产品为原料进行4-[(3-甲氧基)丙氧基]-3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑的合成研究,着重探讨其中四个中间体的制备及关键因素的优化,主要内容可分为四部分:第一是2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的制备。以自制的4-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(含量85-90%)为原料,通过与醋酐的反应制得。文中通过单因素优化实验,找到了较佳的反应条件,反应收率达到90%,产品纯度89%,创新性地提出在醋酐溶液中添加一定比例的极性溶剂A来提高反应的选择性。第二是2-羟甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶及其盐的制备。通过对2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的水解反应制得。本文利用了吡啶衍生物与其盐的极性不同的性质,将吡啶衍生物的液体提纯问题成功转化为吡啶衍生物盐固体物质的提纯。该工艺未见文献报道,文中通过单因素优化实验,找到了较佳的反应条件,制得的盐产品粗品的纯度为94%左右,收率为75%,通过重结晶,可以制得纯度可达98. 5%以上产品,再通过盐产品的碱化制得纯度达98. 5%以上的中间体Ⅱ,二者可以直接作为中间体产品销售。最终产物经核磁共振分析和红外波谱分析,确认为目标产物。第三是2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶及其盐的制备。水解产物经氯化亚砜氯化制得。实验采用正交实验的方法确定较佳的反应条件,氯化反应制备盐的收率在90%左右,粗品含量在95%以上,经重结晶精制含量可达98. 5%以上,再通过盐产品的碱化制得纯度达98. 5%以上的中间体Ⅲ。最终产物经核磁共振分析和红外波谱分析,确认为目标产物。第四是4-[(3-甲氧基)丙氧基]-3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑的制备。氯化反应产物经与2-巯基苯并咪唑的缩合反应制得。通过实验,使反应在更温和的条件下进行,同时改变了投料方式,使工艺更合理。反应收率为93%左右,粗品含量96%左右,通过重结晶,含量可达98. 5%以上。最终产物经核磁共振分析浙江大学硕1丁论文雷贝拉吟钠中间体的合成和红外波谱分析,确认为目标产物。 本文充分利用毗咤盐的特性,提出了一条雷贝拉吟钠中间体提纯的新工艺,尤其是制备了纯度较高的2一轻甲基一3一甲基一4一仁(3一甲氧基)丙氧基〕一毗[]fe及其盐和2一氯甲基一3一甲基一4一「(3一甲氧基)丙氧基卜毗咙及其盐,工艺上具有创新性,可填补国内该工艺路线的空白。关键词:雷贝拉吟钠中间体制备优化