论文部分内容阅读
目的:随着全球老龄化社会进程的发展,痴呆的发病率逐年上升,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是痴呆中最常见的病因。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)Val66Met的基因变异与神经细胞突触的兴奋性和完整性密切相关,也有实验证实该基因的变异可以对AD患者β-淀粉样蛋白(Amyloid-beta,Aβ)沉积相关的记忆功能减退和海马皮层萎缩情况产生影响。但其与AD的遗传相关性风险研究结果及其具体作用机制尚不明确。本研究旨在探讨Val66Met基因型对非痴呆老年人的认知功能水平、脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)及神经系统结构影像学生物标志物的水平产生的影响,以了解其对潜在AD发病风险及发病过程产生的作用。研究方法:从阿尔茨海默病神经影像学数据库(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)中纳入1081名非痴呆的成年人(375名健康受试者和706名轻度认知功能障碍者)作为受试者。为了验证BDNF Val66Met基因突变与认知功能障碍、脑组织萎缩和CSF生物标志物水平变化之间的关系,我们在基线水平时使用了多元线性回归模型进行横断面研究,另外使用了线性混合效应模型对8年间的随访数据进行纵向研究。所有分析均根据受试者的年龄、性别、文化程度、载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)ε4基因型进行了调整,另外海马、内嗅皮质、中颞叶皮层和脑室体积等指标也根据颅内容物总体积进行了调整。此外,我们分析了Aβ×BDNF Val66Met在总样本中的交互作用效应,以探讨它们之间的关系对疾病过程的影响。为了进一步探讨Aβ沉积水平的高低是否会对BDNF Val66Met基因型与AD相关的神经元变性表型之间的关系产生影响,我们将总人群分为异常Aβ(A+)亚组和正常Aβ(A-)亚组,并在两个亚组中分别进行了分析。为了确定载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因的基因型是否会对BDNF Val66Met基因型与AD相关表型之间关系产生影响,我们也把总人群分为APOEε4携带者和非携带者,并在这两个亚组中进一步进行研究。结果:BDNF Val66Met基因型与非痴呆老年人和A+亚组中的内嗅皮质萎缩程度和简易精神状态检查(Mini Mental State Examination,MMSE)评分有显著相关性,而A-亚组中并无显著性关联。在MMSE中BDNF Val66Met基因型与Aβ沉积水平之间存在着显著的交互作用。此外,在APOEε4非携带者中,BDNF Val66Met基因型与内嗅皮质体积和脑室容积存在显著的相关性,而APOEε4携带者没有这种显著相关性。结论及意义:BDNF Met等位基因的存在可单独或通过Aβ沉积产生的神经毒性作用导致AD相关的认知功能下降和脑萎缩。在APOEε4等位基因的非携带者中,它也加速了脑萎缩速度。此外,这一发现表明了Val66Met基因变异可作为AD相关神经退行性变的重要遗传因素。未来需要更深入的研究来探索以BDNF Val66Met基因变异为基础的AD治疗策略。