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【研究背景】脑胶质瘤(glioma)起源于神经上皮细胞,是最常见的颅内原发性肿瘤。其中,恶性程度最高的胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)约占50%左右。在给予手术联合放化疗等综合治疗手段后,GBM患者的中位生存期仅15-17个月,5年生存率仅在5%左右。目前,在神经系统肿瘤领域,分子标志物已成为肿瘤评价不可或缺的一部分,并指导某些肿瘤亚型的临床决策。例如TERT启动子区突变、IDH1/2突变及染色体1p/19q共缺失等分子改变已经被用于胶质瘤临床病理分型。胰岛素样生长因子结合蛋白-2(Insulin like growth factor binding protein-2,IGFBP2)是影响肿瘤发生发展的重要因子,具有调节肿瘤细胞增殖、参与血管重构及增强肿瘤侵袭性的作用。现有研究已证明其与多种肿瘤的发生发展密切相关,参与肺癌,乳腺癌,结肠癌等的增殖、侵袭和转移,常被作为肿瘤的分子标记物。神经胶质瘤中IGFBP2参与PTEN、AKT等相关通路的激活,导致肿瘤侵袭力和恶性程度加强。已有研究证实胶质瘤病人的肿瘤组织或血浆中IGFBP2的表达与预后呈明显的负相关,IGFBP2表达增高可能意味着肿瘤的恶性程度增高。然而,目前对于IGFBP2在胶质母细胞瘤组织中转录子水平表达情况的研究,特别是原位信号的研究,尚不够深入。基于以上的背景,我们提出疑问:在组织原位水平是否能够检测出胶质母细胞瘤中IGFBP2 mRNA的表达差异?如果存在表达差异,是否与病理分型,患者预后等临床参数相关?该分子能否作为判断GBM预后的标志物?是否能够与其他分子标志物联合对GBM进行进一步的临床病理分型?【研究方法】1.搜集病例标本,制作胶质母细胞瘤组织微阵列;2.采用PCR,Sanger测序方法检测标本中TERT启动子区的突变情况;3.采用免疫组化(immunocytochemistry,IHC)方法检测胶质瘤样本中IDH1,Hsp27等蛋白分子的表达情况;4.采用原位杂交(RNAscope in situ hybridization,RISH)方法检测胶质瘤样本中IGFBP2 mRNA的表达情况;5.统计IGFBP2 mRNA在GBM样本中的表达差异并分析其与临床病理参数、其他分子标志物的相关性。【研究结果】1.原位杂交方法检测到IGFBP2 mRNA在23.9%的胶质母细胞瘤样本中高表达,且富集于胶质母细胞瘤的肿瘤区、肿瘤-坏死边缘区、复合血管壁区等;IGFBP2转录子在原发性胶质母细胞瘤(primary glioblastoma,pGBM)中高表达比例显著高于继发性胶质母细胞瘤(secondary glioblastoma,sGBM)(29.3%vs 2.5%,P=0.001)。2.IGFBP2 mRNA高表达的病例预后较差,平均生存时间为11.6个月(P=0.005),多因素回归分析均提示其为独立的预后影响因素(P=0.001);3.IGFBP2 mRNA的高表达与Hsp27表达,TERT启动子区突变呈正相关关系;与IDH1突变呈负相关关系(P=0.015,0.016,0.013);4.IGFBP2 mRNA的表达情况联合TERT启动子区突变,可将GBM病例分为预后存在显著差异的TERTp~-,TERTp~+/IGFBP2~-,TERTp~+/IGFBP2~+三组,各组的生存时间分别为19.6,14.8,9.8个月(P=0.001)。【结论】1.胶质母细胞瘤IGFBP2 mRNA高表达提示着较差的预后;2.联合TERT启动子区突变情况,IGFBP2 mRNA可作为判断胶质母细胞瘤预后情况的潜在分子标志物。