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本课题采用化学-酶合成法制备手性化合物（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（（R）-HPBE），即在涉及手性中心生成或转化步骤采用生物催化法，对于一般步骤则采用有机化学合成法，这样可以优势互补高产率合成手性化合物。（R）-HPBE是一种重要的医药中间体，用于合成普利系列的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。本课题首先采用化学法以苯甲醛为起始原料合成前手性底物2-氧代-4-苯基丁酸乙酯（OPBE），再通过水相和非水相介质中面包酵母催化不对称还原OPBE最佳条件的探索合成（R）-HPBE。具体研究内容和结果如下： 1．探索用苯甲醛为起始原料合成前手性中间体2-氧代-4-苯基丁酸乙酯（OPBE）的全流程。由苯甲醛与醋酸酐在无水醋酸钾催化下缩合制得肉桂酸、加氢得到苯丙酸，乙酯化后获得苯丙酸乙酯原料，以苯丙酸乙酯与草酸二乙酯经缩合反应在最佳催化剂用量n（醇钠）：n（苯丙酸乙酯）为1:1的条件下生成中间体2-氧代-3-苄基丁二酸二乙酯，然后经w（H2SO4）=20％的稀硫酸水解制得2-氧代-4-苯基丁酸（OPBA）。用正交试验法对合成OPBA的关键步骤苯丙酸乙酯与草酸二乙酯的缩合-水解反应进行综合优化，得到适宜合成条件为：n（苯丙酸乙酯）：n（草酸二乙酯）=1：3～1：2；反应温度60℃；缩合时间1.5h；水解时间15h，得到OPBA的产率69.5％，OPBA乙酯化转化率为94.1％。 2．对面包酵母水相催化不对称还原OPBE进行研究。实验确定了手性柱气相色谱分离（R，S）-HPBE的柱温为160℃，并通过保留时间判断各峰的对应物质。对市售的6种面包酵母进行筛选，国产彩虹酵母不对称催化还原OPBE效果最好，1.25小时反应达到平衡，HPBE产率为72.2％，ee％为-70～-80％，即（S）-HPBE含量远远超过（R）-HPBE。考察了温度，添加剂对反应的影响。温度升高反应速度加快，选择性降低。添加葡萄糖对反应影响不大，添加吐温-80使反应的平衡转化率由72.15％增加至75.06％，添加剂对酵母选择性几乎没有影响。探讨了原料OPBE和产物HPBE分解为副产物苯丙醇的反应进程和生成机理。 3．对面包酵母非水相催化不对称还原OPBE进行研究。比较了疏水性质不同的各种有机溶剂，发现溶剂的改变可以逆转面包酵母的选择性，确定了乙醚为反应介质。详细地探讨了反应初始加水量、底物浓度、酵母量、反应体系的pH值、反应的时间等因素对非水相不对称催化还原OPBE的ee％，转化率和产率的影响，综合考虑经济成本，确定反应适宜条件为：30℃，酵母量50g／L，底物浓度5mmol／L，加水量30g／L，反应时间24小时，ee％达到41.78％，OPBE转化率和HPBE产率分别为98.15％，77.77％。非水相介质有效抑制产物HPBE的分解，但是并没有抑制原料OPBE的分解。对底物进行了改造，底物由乙酯变为异丙酯导致催化活性和选择性的显著降低。通过添加与底物结构相似的苯甲醛、苯甲醇、苯甲酸作为抑制剂对酵母进行预处理，三种抑制剂都显著提高酵母选择性，但是同时也降低酵母的催化活性。苯甲醛效果最好，产物ee％由41.78％提高到92％。