【摘 要】
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目的:慢性粒细胞白血病为多能造血干细胞恶性增殖性疾病,特异性染色体9号和22号易位,形成BCR-ABL融合基因,导致酪氨酸激酶活性增加,是慢性粒细胞白血病的发病原因[1-2]。传统慢性
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目的:慢性粒细胞白血病为多能造血干细胞恶性增殖性疾病,特异性染色体9号和22号易位,形成BCR-ABL融合基因,导致酪氨酸激酶活性增加,是慢性粒细胞白血病的发病原因[1-2]。传统慢性粒细胞白血病的治疗药物主要是羟基脲、干扰素、沙利度胺,虽能改善患者症状,但多数患者在经过慢性期后很短时间内都不可避免的走向加速期或急变期。
伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs),它对BCR-ABL激酶升高的白血病细胞有抑制增殖和促进凋亡的作用,目前已经作为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物应用于临床。但在临床中发现,虽然伊马替尼对慢性粒细胞白血病慢性期有很好的治疗效果,很多患者可以实现BCR-ABL基因和费城染色体的转阴,但仍有部分患者出现耐药。研究证实BCR-ABL激酶可以激活细胞内多种信号通路,影响细胞周期分布以及细胞凋亡等,导致慢性粒细胞白血病发病。其中,雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在慢性粒细胞白血病对TKIs耐药机制中发挥重要作用,抑制mTOR信号通路的异常激活有可能增强BCR-ABL激酶阳性细胞对TKIs的敏感性,对慢性粒细胞白血病的治疗发挥作用。雷帕霉素是一种从放线菌目潜水镜样链霉素中分离获得的提取物,是一种小分子mTOR活性抑制剂,最早作为免疫抑制剂应用于临床,但其抗肿瘤作用也正在被越来越多的人关注和研究。
与张力蛋白同源的10号染色体缺失的磷酸酶基因(phosphatase andtensin hemology deleted on chromosome ten gene,PTEN)是磷酸酶家族中发现的首个抑癌基因,研究发现在很多实体瘤中存在着PTEN基因表达减低或缺如,并与其预后不良密切相关。近年来其在白血病发病中的作用越来越受到人们的关注。多种研究表明白血病的发病、耐药的发生可能与PTEN基因的异常活动有关。本实验拟选用雷帕霉素和伊马替尼单药及联合干预后,动态观察其对K562细胞株生长抑制作用和凋亡,以及用药前后对PTEN基因表达的影响,探讨其可能的机制,为慢性粒细胞白血病的治疗提供参考。
方法:本研究对象为CML细胞株K562细胞。将K562细胞分为雷帕霉素和伊马替尼单药及联合用药干预组和对照组。作用时间为24h,应用MTT法检测K562细胞增殖抑制率,应用流式细胞术检测细胞凋亡率。应用逆转录聚合酶链反应法对处理前和处理后K562细胞进行PTENmRNA水平的检测。
结果:
1.MTT结果显示:单药组与联合组均抑制K562细胞的增殖,在一定范围内与药物浓度呈正相关,联合组抑制作用明显优于单药组。
2.流式细胞仪结果显示:单药组与联合组均使K562细胞凋亡率增加,且作用也药物浓度依赖性,联合组凋亡率明显高于单药组。
3.RT-PCR结果显示:不同浓度的雷帕霉素作用K562细胞24h,PTEN基因表达水平均比对照组表达量增高(P<0.05),且随着雷帕霉素浓度的增加而表达量增加。
4.伊马替尼对K562细胞内PTEN基因表达的影响 RT-PCR结果显示,不同浓度的伊马替尼作用于K562细胞24h后,PTEN基因表达水平均比对照组表达量增高(P<0.05),且随着伊马替尼浓度的增加而表达量增加。
5.雷帕霉素联合伊马替尼对K562细胞内PTEN基因表达的影响RT-PCR结果显示两药联合作用于K562细胞24h,PTEN基因表达量均较单药作用后表达量高(P<0.05)雷帕霉素和伊马替尼单药及联合用药均可使PTEN基因表达量上调,以100nmol/L雷帕霉素和1000nmol/L伊马替尼的联合用药组在24小时PTENmRNA的表达量最高。
结论:
雷帕霉素和伊马替尼单药及联合用药可以抑制K562细胞的增殖,诱导K562细胞凋亡,其机制可能与上调PTENmRNA的表达有关,两药联合具有协同作用。
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