目的:基于数据挖掘技术总结导师临床治疗稳定型心绞痛证治规律,为稳定型心绞痛的治疗提供方法和依据;基于网状Meta分析探究不同种类中药复方制剂治疗稳定型心绞痛痰瘀互结证的临床疗效并进行排序,明确稳定型心绞痛痰瘀互结证临床治疗的优效干预措施;通过临床随机对照研究评价丹蒌片治疗稳定型心绞痛痰瘀互结证的有效性及安全性并为稳定型心绞痛中医辨证治疗方案的优化提供循证医学证据;基于复方网络药理学预测丹蒌片的有效成分及治疗冠心病的核心靶点,阐述丹蒌片治疗稳定型心绞痛的分子作用机制并通过分子对接进行验证,为丹蒌片临床研究提供现代理论依据。材料与方法:1.收集张明雪教授2018年1月至2022年12月于辽宁中医药大学附属医院诊治的稳定型心绞痛患者,依据纳排标准纳入病例,并提取相关数据建立数据库,通过运用Microsoft Office Excel 2022对患者一般资料、证素、单味药使用频次、性味、归经频次及频率进行统计分析,通过SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析并制作可视化图表。通过SPSS Statistics 26.0软件进行聚类分析并将分析结果可视化,以总结导师治疗稳定型心绞痛的证治规律。2.以“冠心病”、“心绞痛”、“稳定型心绞痛”“胸痹”及“痰瘀互结”、“痰瘀”等为主题词,采取主题词与自由词结合方式进行检索,依据纳排标准检索各数据库自建库-2022年10月,CNKI、万方、VIP、Pubmed、Cochrane Library、Embase、Web of science,剔除重复文献并通过阅读摘要和全文将最终纳入的文献进行网状Meta分析获得治疗稳定型心绞痛痰瘀互结证的有效中药复方制剂,并比较各药物之间的疗效差异。3.以辽宁中医药大学为牵头单位,在东北、华北、西北、华中、华东、华南、西南12个国家中医临床研究基地进行多中心实用性随机对照研究。研究对象为稳定型心绞痛痰瘀互结证患者（共计304例）,以稳定型心绞痛西医常规治疗为对照组（152例）,中医辨治干预组为试验组（152例）。两组均接受西医常规治疗,根据中医辨证分为痰瘀互结本证、痰瘀互结兼气虚、痰瘀互结兼气滞、痰瘀互结兼毒蕴4个亚组。试验组依据辨证结果在西医常规治疗的基础上采用丹蒌片或丹蒌片加味干预治疗（痰瘀互结兼气虚+党参、茯苓、法半夏;痰瘀互结兼气滞+元胡、枳实、法半夏;痰瘀互结兼毒蕴+酒大黄、虎杖、法半夏）。由中央随机系统产生静态区组化随机序列,受试者按分配到的随机序列进入对应组。采用中心化随机序列分配,以达到分配隐藏原则,随机中心的管理员不参与试验实施和随访的任何环节。以每周心绞痛发作频次为主要疗效评价指标,次要疗效评价指标包括西医疗效（a.症状体征:心绞痛症状积分、SAQ量表;b.理化指标:心电图疗效评定、心脏彩超、运动试验、血脂、血糖、凝血四项、血液流变学、Hcy、hs-CRP或CRP）、中医证候（证候积分、舌象、脉象）、远期预后（终点结局、心血管事件）。为分别于治疗开始后的第0、4、12、24周进行现场随访评估疗效,电话随访为治疗结束后的第36周、第48周。并对第0周（治疗前）和第24周（治疗后）数据进行统计分析,以P＜0.05认为差异具有统计学意义。4.基于网络药理学方法,通过TCMSP平台检索并筛选筛选丹蒌片药物活性成分;基于S wiss Target Predictiion数据库预测活性成分潜在作用靶点;通过Cytoscape 3.8.0软件实现“药物-活性成分-作用靶点”网络可视化并筛选丹蒌片治冠心病主要活性成分;通过Drugbank和Genecards数据库收集冠心病基因靶点;将药物潜在作用靶点与疾病靶点取交集并导入String数据库进行蛋白互作网络分析（PPI）,进一步筛选丹蒌片治疗冠心病的核心靶点;将交集靶点导入Metascape数据库进行GO及KEGG富集分析以分析药物治疗疾病靶点的生物学功能及可能的作用通路;最终筛选并获得丹蒌片治疗冠心病的活性物质与分子作用机制。应用R 3.6.1软件实现富集分析结果可视化;通过Auto Do ck Tools 1.5.6软件进行分子对接验证并通过Py Mol软件实现分子对接结果可视化。结果:1.数据挖掘最终纳入281例患者,其中男性100例（35.6%）,女性181例（64.4%）,具体分析结果如下:（1）证素分布:以气虚（98.22%）频次最高,其次为痰浊（89.32%）、血瘀（83.63%）、气滞（64.77%）,阴虚（40.21%）、火热（38.08%）较少,阳虚（2.69%）最少。（2）药物使用统计:纳入281首处方共包含中药178味,使用频次超过100次中药有16味,依次为黄芪、法半夏、瓜蒌、薤白、西洋参、桃仁、柴胡、茯苓、龙骨、甘草、桔梗、升麻、赤芍、麦冬、白茅根、郁金;药性以寒性、温性、平性药物占比居多;药味以甘味、苦味、辛味药物使用较多;归经以肺经、脾经、胃经、心经药物使用居多。（3）关联规则分析“西洋参-黄芪-法半夏-瓜蒌-薤白”及“西洋参-黄芪-法半夏-瓜蒌-薤白-桃仁-柴胡”关联性最强,得出导师临床治疗稳定型心绞痛的核心处方为“西洋参-黄芪-法半夏-瓜蒌-薤白-桃仁-柴胡”（4）聚类分析:药物聚类为8类,第1类:西洋参-黄芪-法半夏-瓜蒌-薤白;第2类:升麻-柴胡-桔梗;第3类:桃仁-红花-赤芍;第4类:香附-郁金;第5类:麦冬-五味子;第6类:龙骨-甘草;第7类:茯苓;第8类:白茅根。2.网状Meta分析共计纳入44篇文献,合计3650例受试者,包含18种中药复方制剂。网状Meta分析结果显示:（1）在临床总有效率方面,与西药常规治疗相比,丹蒌片+常规、瓜蒌薤白半夏汤加减+常规、自拟丹曲方+常规、血府逐瘀汤加减+常规治疗均可显著提高稳定型心绞痛痰瘀互结证患者临床总有效率（P＜0.05）,且SUCRA排序前两位的为丹蒌片+常规、瓜蒌薤白半夏汤加减+常规治疗;（2）在心绞痛症状疗效方面,与西药常规治疗相比,丹蒌片+常规、瓜蒌薤白半夏汤加减+常规、心痛宁颗粒+常规、二陈汤加减+常规、苦碟三七饮+常规、四君子汤加减+常规、小陷胸汤加减+常规治疗均可显著提高稳定型心绞痛痰瘀互结证患者心绞痛症状疗效（P＜0.05）,且SUCRA排序前两位的为丹蒌片+常规、瓜蒌薤白半夏汤加减+常规治疗;（3）在心电图疗效方面,与西药常规治疗相比,瓜蒌薤白半夏汤加减+常规治疗可显著提高稳定型心绞痛痰瘀互结证患者心电图疗效（P＜0.05）,且SUCRA排序前两位的为瓜蒌薤白半夏汤加减+常规、丹蒌片+常规治疗;（4）在硝酸甘油停减率方面,与西药常规治疗相比,丹蒌片+常规、瓜蒌薤白半夏汤加减+常规、小陷胸汤加减+常规、温胆汤加减+常规治疗均可显著提高稳定型心绞痛痰瘀互结证患者硝酸甘油停减率（P＜0.05）,且SUCRA排序前两位的为丹蒌片+常规、瓜蒌薤白半夏汤加减+常规治疗;（5）在hs-CRP方面,各干预措施与常规西药之间比较无显著性差异（P＞0.05）,丹蒌片+西药常规治疗降低hs-CRP水平的疗效显著优于血府逐瘀汤加减+常规治疗（P＜0.05）,且SUCRA概率排序丹蒌片排第1位。3.本研究最终纳入FAS分析集300例受试者,其中中医辨治组151例,常规西医治疗组149例;PPS集266例受试者,中医辨治组137例,常规西医治疗组129例,统计分析结果如下:（1）基线资料对比:两组除吸烟、是否合并内分泌和代谢疾病、空腹血糖、心绞痛症状积分比较差异有统计学意义外（P＜0.05）,其余所有基线资料组间比较均无统计学意义（P＞0.05）。两组总体基线均衡性较好,具有可比性。（2）FAS集:1)主要疗效指标:每周心绞痛发作频次:两组在接受相应干预治疗后每周心绞痛发作频次均可显著降低（P＜0.05）。相对于西医常规治疗组,中医辨治组在减少每周心绞痛发作频次方面疗效更显著（P＜0.05）。2)次要疗效指标:（1）心绞痛症状积分疗效:两组在接受相应干预治疗后均可提高稳定型心绞痛痰瘀互结证及其兼证受试者的心绞痛症状积分的总有效率（P＜0.05）,且西药常规联合丹蒌片及其加味治疗在提高心绞痛症状的总有效率方面较单纯西药治疗更显著（P＜0.05）。（2）中医证候积分疗效:两组接受相应干预治疗后均可提高稳定型心绞痛痰瘀互结证及其兼证受试者的中医证候积分的总有效率（P＜0.05）,且西药常规联合丹蒌片及其加味治疗较常规西药治疗在提高稳定性冠心病痰瘀互结证及其兼证受试者中医证候积分疗效的总有效率上具有显著优势（P＜0.05）。（3）心电图疗效判定:经24周干预治疗后,两组的心电图疗效评定总有效率均呈现升高趋势,中医辨治组明显优于常规西药组,提示丹蒌片及其加味联合常规西药治疗在提高心电图疗效评定总有效率方面效果显著优于常规西药治疗（P＜0.05）。（4）西雅图心绞痛量表:西药常规联合丹蒌片及其加味治疗可显著提高西雅图心绞痛量表总分及各维度评分（P＜0.05）,且较常规西医治疗具有显著优势。（5）健康状况简表（SF-36）:西药常规联合丹蒌片及其加味治疗可显著提高健康状况简表总分及各维度评分（P＜0.05）,且较常规西医治疗具有显著优势。（6）心脏多普勒超声:西药常规联合丹蒌片及其加味加味治疗在心脏彩超各项较基线均无显著变化,且两组间比较差异不显著（P＞0.05）。（7）实验室检查:a.同型半胱氨酸（Hcy）:西药常规联合丹蒌片及其加味治疗可显著降低稳定型心绞痛痰瘀互结证及其兼证受试者同型半胱氨酸水平（P＜0.05）,较单纯西药治疗具有一定优势。b.凝血四项、血脂、血糖、血液流变学、C反应蛋白/超敏C反应蛋白:治疗后西药常规联合丹蒌片及其加味治疗在改善血糖方面效果不显著（P＞0.05）。两组在凝血四项、血脂、血液流变学、C反应蛋白/超敏C反应蛋白各项比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。（3）PPS集:1)主要疗效指标:每周心绞痛发作频次:两组在接受相应干预治疗后每周心绞痛发作频次均可显著降低（P＜0.05）。相对于西医常规治疗组,中医辨治组在减少每周心绞痛发作频次方面疗效更显著（P＜0.05）。2)次要疗效指标:（1）心绞痛症状积分疗效:两组在接受相应干预治疗后均可提高稳定型心绞痛痰瘀互结证及其兼证受试者的心绞痛症状积分的总有效率（P＜0.05）,且西药常规联合丹蒌片及其加味治疗在提高心绞痛症状的总有效率方面较单纯西药治疗更显著（P＜0.05）。（2）中医证候积分疗效:两组接受相应干预治疗后均可提高稳定型心绞痛痰瘀互结证及其兼证受试者的中医证候积分的总有效率（P＜0.05）,且西药常规联合丹蒌片及其加味治疗较常规西药治疗在提高稳定性冠心病痰瘀互结证及其兼证受试者中医证候积分疗效的总有效率上具有显著优势（P＜0.05）。（3）心电图疗效判定:经24周干预治疗后,两组的心电图疗效评定总有效率均呈现升高趋势,中医辨治组明显优于常规西药组,提示丹蒌片及其加味联合常规西药治疗在提高心电图疗效评定总有效率方面效果显著优于常规西药治疗（P＜0.05）。（4）西雅图心绞痛量表:西药常规联合丹蒌片及其加味治疗可显著提高西雅图心绞痛量表总分及各维度评分（P＜0.05）,且较常规西医治疗具有显著优势。（5）健康状况简表（SF-36）:西药常规联合丹蒌片及其加味治疗可显著提高健康状况简表总分及各维度评分（P＜0.05）,且在改善健康状况简表总分、生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、健康状况变化评分方面显著优于单纯西医治疗。（6）心脏多普勒超声:西药常规联合丹蒌片及其加味加味治疗在心脏彩超各项较基线均无显著变化,且两组间比较差异不显著（P＞0.05）。（7）实验室检查:a.凝血四项:西药常规联合丹蒌片及其加味治疗可显著延长稳定型心绞痛痰瘀互结证及其兼证受试者活化部分凝血活酶时间（P＜0.05）,较常规西医治疗具有优势。b.血脂:经24周干预治疗后,中医辨治组甘油三酯水平显著低于常规西医治疗组（P＜0.05）。c.同型半胱氨酸（Hcy）:西药常规联合丹蒌片及其加味治疗可显著降低稳定型心绞痛痰瘀互结证及其兼证受试者同型半胱氨酸水平（P＜0.05）,较单纯西药治疗具有一定优势。d.血糖、血液流变学、C反应蛋白/超敏C反应蛋白:治疗后西药常规联合丹蒌片及其加味治疗在改善血糖方面效果不显著（P＞0.05）。两组在血液流变学、C反应蛋白/超敏C反应蛋白各项比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。（4）安全性分析:SS分析集西药常规联合丹蒌片及其加味治疗在不良事件发生率、不良事件严重程度和严重不良事件发生率方面较单纯西药治疗无显著差异（P＞0.05）,且在血常规、肝肾功能、尿/便常规等安全性指标方面与单纯西药治疗均无显著差异（P＞0.05）。（5）远期随访:SS分析集中两组受试者在随访期间在是否合并疾病,合并疾病类型（内分泌和代谢系统疾病差异有统计学意义（P＜0.05）,常规西医治疗组内分泌和代谢系统疾病患病率较高,与基线期相符）、合并疾病是否持续等方面差异均无显著性差异（P＞0.05）,且随访期间无血运重建、死亡和再入院病例。4.网络药理学研究结果:（1）丹蒌片治疗冠心病的关键活性成分:本研究结合TCMSP数据库平台及已经报道的丹蒌片治疗冠心病有效活性成分的文献的筛选,共得到165个潜在活性化合物,其中瓜蒌9个,薤白11个,葛根3个,川芎7个,丹参64个,赤芍28个,泽泻10个,黄芪20个,骨碎补18个,郁金14个。药物潜在靶点344个,与冠心病疾病基因共有靶点145个,经网络拓扑分析得出槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、泽泻醇C、beta-谷甾醇、异鼠李素、泽泻醇B醋酸酯可能是丹蒌片治疗冠心病的关键活性成分。（2）丹蒌片治疗冠心病的核心靶点:经蛋白互作网络分析,筛选出8个核心靶点MAPK3、ALB、AKT1、VEGFA、TNF、MAPK1、IL6、EGF,可能是丹蒌片治疗冠心病的核心靶点。（3）GO富集分析:丹蒌片药物成分主要通过参与机体活性氧代谢过程、对脂多糖的反应、对细菌源性分子反应、对氧水平的反应、氧化应激反应、对细胞外刺激反应、细胞迁移的正调控、血液循环、激酶活性的正调控、对脂质的细胞反应、转移酶活性的正调控、跨膜受体蛋白酪氨酸激酶信号通路等生物过程发挥对冠心病的治疗作用。药物成分主要作用于膜小凹、血小板α颗粒腔、质膜筏等细胞组分。丹蒌片治疗冠心病的药物成分的分子功能可能与直接配体调节序列特异性DNA结合的转录因子活性、核受体活性相关。（4）KEGG通路分析:AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路的富集度最高,显著性较强。（5）分子对接结果:所有受体蛋白和小分子配体对接良好,其中结合自由能排名前六的分别为:（1）TNF与alisol,b,23-acetate（-8.94kcal·mol-1）、（2）TNF 与 beta-sitosterol（-8.89 kcal·mol-1）、（3）AKT1 与 alisol C（-8.71kcal·mol-1）、（4）AKT1 与 quercetin（-8.13 kcal·mol-1）、（5）AKT1 与 luteolin（-8.1 kcal·mol-1）、（6）EGF 与 kaempferol（-8.1 kcal·mol-1）。结论:1.基于数据挖掘结果可知,稳定型心绞痛病机总属本虚标实,以气虚为本,痰浊、瘀血、气滞、火（热）为标,病位在心,与肺、肝、脾三脏密切相关。导师临床治疗稳定型心绞痛常以益气活血化痰为基本治法,痰瘀同治,气血同调,标本兼顾。核心处方为西洋参、黄芪、法半夏、瓜蒌、薤白、桃仁、柴胡,临证之时偏于气虚或大气下陷者,以核心处方合升陷汤加减;偏于阴虚者,合生脉饮加减;以瘀血为主者,合血府逐瘀汤加减;以痰浊为主者加茯苓等祛湿化痰药;以气滞为主者,加香附、郁金等行气活血类药;以火（热）为主者,加白茅根等清热凉血类药。结合证素频次统计分析以及导师核心处方及主要治法可推断出稳定型心绞痛主要证型为痰瘀互结证。2.基于网状Meta分析结果可知,在西药常规基础上加用中药复方制剂在一定程度上可以显著提高稳定型心绞痛痰瘀互结证患者的临床总有效率,改善心绞痛症状,提高心电图疗效,减少硝酸甘油用量。其中丹蒌片+常规治疗、瓜蒌薤白半夏汤+常规治疗在提高稳定型心绞痛患者临床总有效率、心绞痛症状疗效、心电图疗效、硝酸甘油停减率方面较其它干预措施具有显著优势,可能为最佳干预治疗方式。在降低hs-CRP水平方面,各中药复方制剂干预措施与常规西药治疗效果差异不明显,根据SUCRA概率排序,表明丹蒌片+常规治疗可能是降低hs-CRP水平的最佳干预措施。同时瓜蒌薤白半夏汤加减+常规治疗在临床总有效率、心绞痛症状疗效、心电图疗效、硝酸甘油减停率方面的疗效优势也进一步表明了论文一研究中导师临床治疗本病核心处方“西洋参-黄芪-法半夏-瓜蒌-薤白-桃仁-柴胡”的有效性,且与丹蒌片临床疗效相当,处方思路相同,均以活血化痰为治疗原则。3.由临床试验统计分析结果可知,在中医辨证基础上采用丹蒌片及其加味应证治疗可显著降低稳定型心绞痛痰瘀互结证及其兼证受试者的每周心绞痛发作频次,提高心绞痛症状疗效及中医证候积分疗效和心电图疗效,延长活化部分凝血活酶时间,降低甘油三酯水平和同型半胱氨酸水平,提高西雅图心绞痛量表评分和健康状况简表评分,较单纯西医治疗具有明显优势,且安全性和远期预后良好。值得进一步深入研究和临床进一步应用和推广。此外,本研究采取在主病主证干预方案基础上结合应证干预措施充分体现了“据象辨证、病证结合”的中医特色辨证思维和“法象尽意、方证相应”的中医特色临证思维,凸显了中医辨证论治特色的诊疗优势,也揭示了p RCT在中医药临床试验中的优效性,在中医药临床试验中采取p RCT研究方法更能加强中医辨治干预与疗效判定的因果联系,从而完善中医临床证据,提高证据水平。本研究通过多中心实用性随机对照临床试验设计,用符合循证要求的严格科研设计,揭示了活血化痰法和应证中医治法的疗效优势,保证了证据的实证性和适用性,为中医药临床研究提供了方法学创新应用示例。明确了中医据象辨治的适宜人群,明确冠心病早期干预的疗效优势,为优化稳定型心绞痛中医药防治方案提供了高质量的循证依据。4由网络药理学结果可知,丹蒌片治疗冠心病的作用机制可能为:丹蒌片药物活性成分主要通过抑制性调控AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路的表达,从而减少NF-κB的激活,抑制黏附分子、血管内皮生长因子（VEGF）、炎细胞因子等的表达和释放,从而减轻氧化应激和炎性反应,延缓冠状动脉粥样硬化进程,保护血管内皮功能,发挥冠心病的治疗作用。