【摘 要】
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TRPM8通道是瞬时受体电位TRP(Transient Receptor Potential)超家族中的一种亚型,广泛存在于细胞膜或细胞器膜上,在调节细胞生长、凋亡、增殖以及生理功能等方面起着重要的作
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TRPM8通道是瞬时受体电位TRP(Transient Receptor Potential)超家族中的一种亚型,广泛存在于细胞膜或细胞器膜上,在调节细胞生长、凋亡、增殖以及生理功能等方面起着重要的作用。它是一种非选择性阳离子通道,受到多种物理化学因素的调节,如PIP2、合成物桉油精等,但其中冷刺激、薄荷醇和冰片可以特异性的激活TRPM8通道。研究表明,由于目前缺乏TRPM8通道蛋白的结晶结构,所以对于它功能的研究及微观的分子机制尚不清楚。鉴于上述原因,本文以TRPV1通道开放态3J5Q和关闭态3J5P的晶体结构为模板,通过同源模建的方法,构建了鼠源TRPM8通道的三维结构,并通过分子动力学模拟,对模建的三维结构进行优化处理和能量最小化,主要探讨了在不同温度下相互作用对通道下方门构象变化的分子机制。所取得的结论如下:1.成功模建了鼠源TRPM8通道的开放态和关闭态;2.低温状态下有利于维持通道下方门的开放并明确了相互作用力的产生和传递;3.本文也采用分子对接的方法,以TRPM8为受体,以薄荷醇和冰片为配体,揭示了配体调控通道的作用机制,进一步验证我们所建结构的可靠性。本文以TRPM8通道为研究对象,通过对温度调控通道下方门分子机制的研究,得到了上述有价值的结果,这些工作对揭示温度调控TRPM8通道及其他家族成员结构功能的研究具有重要意义,也为开展TRPM8通道相关疾病靶向药物的分子设计与合成提供了理论支撑和思路。
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