核受体是一类重要的转录因子超家族,在许多生理和病理过程中参与调控。孤儿核受体Nur77在细胞的凋亡、增殖、自噬、代谢等过程中发挥着重要作用,也被发现是癌症、新陈代谢和炎性疾病发生发展过程中的一个关键调节子。自噬是维持细胞生存和体内稳态重要的调节机制。线粒体自噬是一种选择性自噬,细胞通过这种选择性过程来清除受损线粒体。自噬能调节免疫和炎症反应,在炎症发生过程中,对功能障碍或受损线粒体的选择性清除,是维持有效免疫应答的一个重要机制。雷公藤红素是从雷公藤植物根部分离出的一种具有强效抗炎活性的三萜奎宁甲基化物,是与青蒿素齐名的极具潜在的新药开发价值的传统药物。作为一个强效抗炎药,雷公藤红素的治疗效果在多种疾病领域得到探究,包括类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、哮喘和癌症,此外还被发现具有强效抗肥胖活性。因此寻找介导雷公藤红素药用疗效的相关靶点至关重要,但雷公藤红素介导抗炎作用的直接作用靶点及通路尚不明确。我们实验室近期发现Nur77是介导雷公藤红素抗炎作用的直接靶点,并报道揭示了一个全新的依赖Nur77的线粒体自噬机制:雷公藤红素促使Nur77从核内迁移至由持续炎性刺激引起的受损线粒体上,与TRAF2相互作用,诱导Nur77的泛素化,从而与p62相互作用后形成线粒体自噬,清除受损线粒体,从而缓解炎症及相关疾病。雷公藤红素具有极高的药用价值,但因有严重毒副作用而无法成药。因此,寻找特异性靶向Nur77的药物将是突破性的发展。出于改善溶解性,降低毒性,提高活性的目的,我们在雷公藤红素的基础上对其进行结构修饰,合成了系列衍生物。从中,我们筛选得到能特异性结合Nur77的XS0284,我们实验表明XS0284能促使Nur77从核内迁移至由持续炎性刺激引起的受损线粒体上,与TRAF2相互作用,并与p62相互作用后形成线粒体自噬,清除受损线粒体,具有更好的长效抗炎活性,且毒副作用大大降低。XS0284很有希望成为一种活性更佳、毒性更低、更易成药的新型化合物,这对于炎症治疗和新机制研究都意义重大。