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以进行性记忆减退和认知障碍为特征的阿尔茨海默病（Alzheimer’sDisease,AD）是严重威胁老年人生命健康的神经系统退行性疾病。目前临床使用的AD治疗药物主要是针对症状治疗的乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,AChE）抑制剂。新近研究发现AChE,尤其是外周阴离子位点（peripheral anionic sites,PAS）,能加速β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）的聚集和沉积,并与Aβ结合形成一种稳定且神经毒性很强的复合物。因此,开发能同时作用于AChE中心催化位点（catalytic triad）与PAS的新型抑制剂将更具前景,既能改善AD症状（抑制AChE）又能逆转其病理过程（抑制Aβ的沉积）,为AD的治愈提供了一个新方向。本文以具有中等AChE抑制活性的延胡索类生物碱corydaline为先导化合物,研究了它与AChE的相互作用模式,引入开环与增长碳链长的思想,虚拟筛选获得了一系列具有潜在高活性的开环衍生物;对预测活性较高的4个开环衍生物（Ⅰ1～Ⅰ4）进行了合成研究与结构表征;并对目标产物Ⅰ1～Ⅰ4与关键中间体Ⅵ1～Ⅵ4进行了体外AChE抑制活性测定及药代动力学与毒性（ADMET）预测。利用分子对接方法GOLD,研究了corydaline与AChE的结合模型,并虚拟筛选了一系列具有不同碳链长度和取代基的开环衍生物以获得潜在高活性化合物。分子对接结果表明,corydaline与开口构象的酶结合可能性最大。结合模型显示:其A环与外周阴离子位点Tyr334产生π-π堆积,质子化氮原子与疏水位点Phe330产生阳离子-π作用,D环深入到活性口袋底部的催化位点,与芳香性残基Trp84产生兀π-π堆积。虚拟筛选发现,大部分开环衍生物的得分均高于母体结构,得分排名前15位的化合物主要为被苄氧基等大基团取代且连接碳链长为2～7的衍生物。以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料,经缩合、加成、还原、环合、酰化、再还原等步骤,共合成化合物18个,其中目标产物4个。化合物纯度由TLC和HPLC检测,结构经1HNMR、IR、元素分析等现代检测手段鉴定,结果与化合物结构相符。并改进了主要中间体3,4-二甲氧基苯乙酸的合成工艺,以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料,步骤缩短为缩合、还原、氧化三步,产率由45.0%提高到62.6%。对目标产物Ⅰ1～Ⅰ4及关键中间体Ⅵ1～Ⅵ4进行了体外AChE抑制活性测定,均表现出较强的抑制活性,其中5个化合物的抑制活性比阳性对照药物加兰他敏（GNT）高,活性最强的化合物Ⅰ2的50%抑制浓度(IC50)约为GNT的1/225。通过软件Pallas对化合物Ⅰ1～Ⅰ4和Ⅶ1～Ⅶ4、corydaline及GNT进行了ADMET预测。参加预测的8个新化合物的药代动力学特征良好,毒性也没有相对比先导化合物增加,显示较强的成药性,有望进一步开发成为治疗阿尔茨海默病的候选药物。