目的：结核病（TB）是由结核分枝杆菌（MTB）感染引起的慢性呼吸道传染病，其致死率在传染病中仅次于艾滋病。近年来，由于人口的急速增长和不断流动，艾滋病病毒的流行，以及多重耐药和广泛耐药型结核菌的出现，使得TB发病率出现了回升的趋势，给TB控制带来了新的挑战。作为一种慢性消耗性疾病，TB引起的系统性变化不仅反映在结核杆菌感染的部位，而且也是全身代谢变化的反映，对机体能量代谢过程均会产生影响。因此，发现与疾病进展相关的生物标志物将有利于结核病的防治。代谢组学则是发现代谢标志物的重要手段，而目前与TB病人相关的代谢组学研究并不多。本文利用基于核磁共振氢谱（1H-NMR）和气质联用（GC-MS）的代谢组学技术，对不同病情程度的TB患者的血浆代谢情况进行了研究，以期获得疾病发展过程中血浆代谢物的变化规律，寻找与病情进展阶段相关的差异代谢物，并进一步对相关的代谢机制进行探讨，为TB早期诊断和临床筛查提供有用的信息。　　方法：根据临床γ-干扰素释放实验（IGRA）和结核菌素实验（TST）结果，采用我国的通用标准将 TB患者按不同病情程度分为4个组，并分别应用1H-NMR和GC-MS技术进行代谢组学研究。在采用基于1H-NMR的代谢组学方法进行研究时，为了去除血浆中对谱峰有干扰的大分子信号，并对脂提物单独予以更准确地分析，采用氯仿/甲醇混合溶剂提取的方法将水相与脂相进行分离提取，分别检测获得1H-NMR谱。采用模式识别技术对积分数据进行PCA、PLS-DA和OPLS-DA分析，并用七倍交叉验证法以及CV-ANOVA对模型进行验证。为了寻找与疾病进程相关的差异代谢物，将TB各组与健康对照（CON）组分别进行两两比较，利用OPLS-DA得分图结合相对应的相关系数载荷图，找出对分组贡献较大的代谢物（|r|>临界值），并对这些代谢物进行t检验，筛选出组间差异具有统计学意义的代谢物（P＜0.05）作为差异代谢物。在基于GC-MS的代谢组学方法进行研究时，样本经MSTFA（含1％TMCS）衍生化处理后采用GC/TOF-MS进行检测获得TIC谱。采用模式识别技术对积分数据进行PCA、PLS-DA和OPLS-DA分析，并将TB各组与CON组分别进行两两组间比较，选择VIP>1且P＜0.05的代谢物作为组间差异代谢物。然后通过箱线图以及聚类分析对这两部分筛选出的差异代谢物在各组间的变化趋势以及样本间的整体分布情况进行可视化分析。最后，基于筛选出的这些差异代谢物，进一步通过logistic逐步回归分析法建立最佳诊断模型，筛选出潜在的诊断标志物，并利用受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC）、敏感性、特异性以及模型判别正确率对模型诊断效力进行评价。　　结果：1H-NMR研究结果显示，TB组与健康对照组之间存在明显的代谢差异，同时TB患者的代谢特征根据其病情程度的不同呈现规律性的变化。在疾病进展的过程中，多种代谢物含量发生显著性变化，且差异代谢物的数量也逐渐增多。随着病情的加重，乳酸、丙酮酸、N-乙酰糖蛋白、缬氨酸、亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸、肌酸以及3-羟基丁酸等代谢物的含量呈逐渐增加的趋势，而柠檬酸和赖氨酸则呈逐渐降低的趋势。基于筛选出的11个组间差异代谢物，进一步建立了TB患者与健康志愿者的logistic回归模型，并筛选出了5个代谢物（乳酸、3-羟基丁酸、N-乙酰糖蛋白、亮氨酸、丙氨酸）作为诊断标志物。模型的ROC-AUC为0.928，灵敏度为84%，特异性为95.5%，模型诊断正确率为87.5%，显示了较高的诊断效率，说明这5个代谢物可以作为潜在的TB诊断标志物，具有一定的应用潜力。与1H-NMR结果类似，GC/TOF-MS研究结果显示，在疾病进展过程中一些代谢物的变化与患者病情严重程度密切相关。在疾病进展的过程中，乳酸、3-羟基丁酸、尿素、缬氨酸、亮氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸以及胆固醇等代谢物呈逐渐增加的趋势，5-氧脯氨酸、半胱氨酸、TCA循环的中间产物（苹果酸、琥珀酸、延胡索酸）和脂肪酸（软脂酸、硬脂酸、油酸、亚油酸）呈逐渐降低的趋势，而亚麻酸则呈现先升高再降低的特异性变化，表明代谢紊乱随疾病逐渐变化的过程。基于筛选出的23个组间差异代谢物，进一步建立了TB患者与健康志愿者的Logistic诊断模型，并筛选出了4个代谢物（天冬氨酸、半胱氨酸、亚麻酸、尿素）作为诊断标志物，其ROC-AUC为0.981，灵敏度为92%，特异性为95.45%，模型诊断正确率为93.06%，诊断效率较高，说明这4个代谢物可以作为潜在的TB诊断标志物，具有一定的应用潜力。　　结论：本研究利用基于1H-NMR和GC-MS这两种技术对TB患者血浆进行了代谢组学研究，两种技术既互相印证又互为补充。通过对TB患者血浆中内源性小分子代谢物的变化规律进行分析，发现TB患者体内的糖酵解，脂肪酸β-氧化以及生酮作用增强，TCA循环受阻，氨基酸代谢和尿素代谢等多条代谢途径发生紊乱，加深了对TB发病机制以及疾病病理变化的理解。进一步找出了与病情进展相关的差异代谢物，并在此基础上建立了具有较高灵敏度、特异性和判别正确率的疾病诊断模型，同时筛选出了诊断效力较高的候选生物标志物，以辅助TB的临床鉴别与诊断。该研究表明了代谢组学方法可以作为辅助疾病临床诊断的一个有力工具，从全局性的角度更系统、全面地认识疾病病理变化，在疾病控制、探索新标志物等方面都有着非常重要的意义。