聚磷酸酯具有良好的物理化学性质及侧基可官能化的特点,而且,聚磷酸酯的可控开环聚合有了较为深入的研究,使其在纳米药物载体系统的构建和研究有了新的进展。聚合物的结构决定其性能,聚合物的不同拓扑结构也可能影响其药物载体的性能。本论文合成了一系列具有不同拓扑结构的基于聚磷酸酯的聚合物,包括线形、杂臂星型、刷状、环状以及支化的结构,研究了这些聚合物在水溶液中的自组装行为、生物降解性和相容性；在聚磷酸酯的可控合成的基础上构建了对肿瘤酸度敏感的基于两性离子聚合物的纳米颗粒,同时具有较长的血液滞留时间及增强的被肿瘤细胞摄取的能力,提高了药物输送功效和药物治疗肿瘤的效果。具体工作包括以下几个方面：1、通过开环聚合反应和“点击化学”反应相结合的方法,制备了由聚乙二醇单甲醚、聚己内酯和聚磷酸酯组成的ABC杂臂星型聚合物。将聚乙二醇单甲醚的端羟基修饰上环氧基团,并在叠氮化钠和氯化铵的作用下,将环氧基团开环得到在同一个聚合物端基上具有反应性的羟基和叠氮基团的聚乙二醇单甲醚衍生物；通过“点击化学”反应将其与α-炔基-ω-乙酰基聚己内酯连接起来,进一步利用该嵌段聚合物连接处的羟基引发环状磷酸酯单体开环聚合,获得了上述ABC杂臂星型聚合物。通过核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱和傅里叶变换红外光谱等研究手段验证了中间产物和ABC杂臂星型聚合物的结构。在此基础上,合成了含温度敏感聚磷酸酯嵌段的ABC杂臂星型聚合物,该聚合物在其临界转变温度以下,在水溶液中自组装形成球形纳米胶束,而在其临界转变温度以上孵育72小时后,聚合物的亲水/疏水比例发生变化,并重新组装形成短棒状纳米胶束。2、结合开环聚合反应和“点击化学”反应,“一锅法”成功制备得到了侧基为聚己内酯和聚磷酸酯的两亲性蜈蚣状刷状聚合物。该刷状聚合物主链为聚甲基丙烯酸环氧丙酯和聚甲基丙烯酸叔丁酯的无规共聚物,通过“点击化学”反应将聚己内酯连接作为侧链,同时进行聚磷酸酯的开环接枝聚合。制备过程中各步反应可控,聚合物的结构通过核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱和傅里叶变换红外光谱等研究手段进行表征。这种两亲性聚合物在水溶液中组装形成纳米胶束,其临界胶束浓度在10-3mg mL-1左右,粒径为50-90nm；静态光散射研究发现,随着刷状聚合物分子量的增大,形成胶束的聚集数逐渐变小3、简单、高效合成了可官能化的环状聚磷酸酯聚合物。环状聚合物由于其端基缺失,其物理化学性质与相应的线性聚合物有很大的不同,环状聚合物的进一步官能化修饰更为困难。利用炔基与叠氮基团的“点击化学”反应使侧基可官能化的线性聚磷酸酯聚合物分子内环化,获得了环状聚磷酸酯聚合物,并进一步通过巯基与聚磷酸酯乙烯基侧基加成的“点击化学”反应,高效对环状聚合物进行进一步官能化,获得了具有不同性质的环状聚磷酸酯聚合物。以巯基乙胺盐酸盐和2-甲氧基[2-乙氧基(2-乙氧基)]-1-乙硫醇作为模型分子键合到环状聚合物作为侧基,分别得到了具有温度敏感性以及带有正电荷的官能化环状聚磷酸酯。4、利用反向微乳液法,通过三(2-氨乙基)胺与3,6-二氧代辛烷-1,8-二乙撑磷酸酯的聚加成反应合成了具有支化结构的聚磷酸酯纳米凝胶。通过调节反向微乳液中各组分的比例,控制了纳米凝胶的粒径。该纳米凝胶可有效包载抗癌药物阿霉素,并具有酶促药物释放的性质。利用纳米凝胶表面具有反应性的氨基,对纳米凝胶的表面进行了修饰。流式细胞计数和激光共聚焦观察均显示纳米凝胶可有效被肿瘤细胞摄取,细胞水平的研究证实载药纳米凝胶具有较强的肿瘤细胞增殖抑制效果；体外和体内实验均证明上述聚磷酸酯纳米凝胶具有较好的生物相容性。5、构建了对肿瘤酸度敏感的两性离子聚合物表面的纳米颗粒,作为药物输送的载体,利用两性离子聚合物表面延长了载药纳米颗粒的体内循环时间,同时在肿瘤部位,纳米颗粒对肿瘤酸度的响应使其表面电位发生变化,促进肿瘤细胞对载药纳米颗粒的摄取,解决了纳米颗粒长循环和细胞摄取的矛盾,增强了药物治疗肿瘤的功效。设计合成了两亲性聚己内酯聚磷酸酯嵌段聚合物,对聚磷酸酯的侧基进行了两性离子化修饰；获得的聚合物在水溶液中组装成粒径50nm左右的载药纳米颗粒,具有两性离子聚合物表面；在中性生理pH下,纳米颗粒为电中性,具有强的抗血清蛋白、纤维蛋白原等血液蛋白粘附能力,并因此使得载药纳米颗粒具有和聚乙二醇(PEG)化纳米颗粒相当的较长的血液循环时间。载药纳米颗粒通过“增强渗透和滞留”效应在肿瘤组织富集,并在肿瘤酸度作用下,表面电性转变为正电性,增强了纳米颗粒与肿瘤细胞之间的相互作用,进而增强了肿瘤细胞对纳米颗粒的摄取。体外和体内水平通过流式细胞计数和激光共聚焦显微镜观察均证明上述纳米颗粒的电位转变使其被人乳腺癌细胞MDA-MB-231的摄取量显著增加,并更有效抑制肿瘤的生长。