流感是一种爆发频繁,致死率高,严重威胁人类健康的疾病。用于治疗流感的四种神经氨酸酶抑制剂均有耐药病株出现,开发新型的抗流感药物迫在眉睫。本课题选用具有广泛生物活性和多个取代位点的1,2,4-三唑硫酮环为母核,以4-（（4-（二甲基氨基）苯基亚甲基）氨基）-5-（6-甲基吡啶-3-基）-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮（36f）为先导化合物,对其各个取代位点进行逐步优化,设计并合成了33个1,2,4-三唑硫酮（醚）亚胺衍生物,测试了它们的神经氨酸酶抑制活性,依据活性结果进行构效关系和分子对接研究。采用一步法或三步法制得关键中间体4-氨基-5-基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮（C1-C12）,收率为53.4%⁹0.1%。化合物C1-C12与芳香醛经缩合反应制得（E）-4-芳基亚甲氨基-5-基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮（A1-A28）,收率为55.2%⁸9.0%。选用A类化合物中活性最佳的化合物A17与溴代物经硫烷基化反应合成（E）-4-（4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基）-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-硫醚衍生物（B1-B5）,收率为48.2%⁷8.7%,并对该类硫烷基化反应条件进行了工艺优化,筛选出最佳的反应条件为:化合物A17与溴丙烷,碳酸钾和乙醇的物质量比为1:2.0:0.6:70,反应时间为13.5 h。33个目标化合物经¹H NMR、¹³C NMR确证结构,部分化合物经IR和MS进一步确证结构,化合物A17和化合物B2经单晶X-射线衍射测试确证了A类化合物为硫酮式结构,B类化合物为硫醚式结构,A,B类均为E式构型。33个化合物的神经氨酸酶抑制活性测试结果表明,A类化合物中活性最佳的为化合物A17和A20,其IC₅₀值分别为14.97±0.70、14.68±0.49μg/mL,B类化合物中活性最佳的为化合物B1和B2,其IC₅₀值分别为6.86±2.08、9.1±1.56μg/mL。经构效关系和分子对接研究,发现当苯环上取代基（R）为4-羟基-3-甲氧基,1,2,4-三唑环5位取代基（Y）为乙基或羟乙基,1,2,4-三唑环3位取代基（R¹）为乙基时,表现出较好的NA抑制活性。本课题研究结果表明1,2,4-三唑硫酮（醚）类衍生物具有一定的NA抑制活性,化合物B1具有作为先导化合物进一步研究的价值。