【摘 要】
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[研究背景]胃肠道间质瘤（GISTs）是胃肠道（GI）最常见的间叶源性肿瘤,约占胃肠道间叶性肿瘤的80%,起源于肌间神经丛的Caja细胞。根据肿瘤大小、核分裂像计数以及肿瘤发生的部位将GISTs分为极低、低、中等和高度危险性。按照肿瘤的直径,将小于2cm的肿瘤定义为小间质瘤（small-GIST）,将直径大于2cm的肿瘤定义为大间质瘤（over GIST）。胃大GISTs的肿瘤体积相对较大,核分裂
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[研究背景]胃肠道间质瘤（GISTs）是胃肠道（GI）最常见的间叶源性肿瘤,约占胃肠道间叶性肿瘤的80%,起源于肌间神经丛的Caja细胞。根据肿瘤大小、核分裂像计数以及肿瘤发生的部位将GISTs分为极低、低、中等和高度危险性。按照肿瘤的直径,将小于2cm的肿瘤定义为小间质瘤（small-GIST）,将直径大于2cm的肿瘤定义为大间质瘤（over GIST）。胃大GISTs的肿瘤体积相对较大,核分裂指数较高,并且常常发生肿瘤性坏死,生物学行为偏恶性,可发生复发、转移甚至导致患者死亡。而目前对胃小GISTs的研究主要是基于尸检或短期跟踪的病例,这些使得我们对胃小间质瘤的临床和预后了解不足,对于小GISTs的生物学行为是有争议的,因此关于胃小GISTs的生物学潜能需要进一步深入研究。另外,在小GISTs发现不同于大GISTs的新的三个双突变,而关于这三个双突变对肿瘤生物学行为的影响未见进一步研究。根据一项关于KIT基因双突的研究发现KIT基因双突变小鼠模型较单突变小鼠模型中位生存期延长,提示KIT基因特定位点的双突变可能影响c-kit的功能,抑制肿瘤细胞增殖,阻碍肿瘤生长,但双突变是否跟小GISTs的形成有关,并且其阻滞生长的机制还有待进一步研究。[目的]研究胃小GISTs的临床病理特征,探讨胃小GISTs生物学潜能,以便指导胃小GISTs的治疗策略;探讨KIT基因特定位点双突变对细胞增殖能力影响的机制及对下游PI3K/AKT、MEK/ERK、JAK/STAT3信号通路关键蛋白表达及磷酸化水平的影响。[材料与方法]（1）建立入组标准,收集胃GISTs病例,根据HE染色观察两者之间的形态学差异及临床病理学特点,探讨胃小间质瘤生物学潜能。（2）通过将特定KIT位点突变的目的基因转染至293T细胞株。建立KIT V560D单突变、T670I单突变和V560D/T670I双突变模型,观察KIT基因双突变对细胞增殖能力等生物学行为的影响,以及对下游主要通路PI3K/AKT、MEK/ERK、JAK/STAT3关键蛋白表达及磷酸化水平的影响。[结果]1.161例胃GISTs中,男女发病率无明显差异,GISTs主要发生在>50岁的患者中,大GISTs和小GISTs在性别、年龄方面间差异无显著性。2.组织病理学上,胃大GISTs组织学亚型主要为梭形细胞亚型（92.6%,100/108）,其次上皮样细胞亚型与混合细胞亚型。而胃小GISTs均为梭形细胞亚型。胃大GISTs间质较易出现粘液样变性、坏死（57.4%,62/108）,而胃小GISTs未见。胃大GISTs较多的表现为中、高风险等级（51.9%,56/108）,而胃小GISTs罕见核分裂,NIH危险度分级主要为极低风险等级（96.22%,51/53）。3.53例胃小GISTs均为局部生长,而108例胃大GISTs可见22例表现为外生性生长。胃小GISTs中49例通过单纯内镜、腹腔镜切除肿物,而胃大GISTs中78例采用开腹的方式切除肿物。4.生物学行为较为惰性,53例中未见复发、转移和死亡,与胃大GIST明显不同。5.KIT V560D/T670I双突变转入细胞抑制了细胞的增殖及减弱了下游主要通路PI3K/AKT、MEK/ERK、JAK/STAT3关键蛋白的表达及磷酸化水平。1)KIT双突变体V560D/T670I细胞株的细胞增殖能力在增殖72h后逐渐变慢,最后低于野生型KIT细胞株、KIT单突变体V560D及单突变体T670I细胞株。2)KIT双突变体V560D/T670I细胞株主要增殖信号通路中关键信号分子c-kit、pY568+570、、pY703、pY721、pY936、AKT、p-AKT、ERK、P-ERK、STAT3、p-STAT3的蛋白水平均低于野生型KIT细胞株、KIT单突变体V560D及单突变体T670I细胞株。[结论]1.胃小GISTs生物学行为较惰性,预后相对较好。2.特定位点KIT基因双突变导致细胞增殖能力减弱,下游主要信号通路信号传导抑制,关键蛋白的表达及磷酸化水平降低。
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