【摘 要】
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目的:PGRN在炎症和免疫调节中显示出重要作用,但其在自身免疫性葡萄膜炎中的作用尚不清楚。前期我们发现,活动期白塞氏病（BD）和Vogt-小柳原田综合征（VKH）患者血清和外周血单个核细胞（PBMC）PGRN表达较正常人下降。在此基础上,我们进一步在动物模型上考察PGRN在实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）中的作用,并探讨其可能的作用机制。方法:为探讨外源性PGRN对EAU的影响,我们使用B10.
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目的:PGRN在炎症和免疫调节中显示出重要作用,但其在自身免疫性葡萄膜炎中的作用尚不清楚。前期我们发现,活动期白塞氏病（BD）和Vogt-小柳原田综合征（VKH）患者血清和外周血单个核细胞（PBMC）PGRN表达较正常人下降。在此基础上,我们进一步在动物模型上考察PGRN在实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）中的作用,并探讨其可能的作用机制。方法:为探讨外源性PGRN对EAU的影响,我们使用B10.RIII小鼠皮下注射人视黄醇类结合蛋白(IRBP161-180)建立EAU模型。小鼠腹腔注射外源性重组PGRN,作为PGRN治疗的EAU组。对照组EAU小鼠腹腔注射等量的PBS。为探讨PGRN基因敲除对EAU的影响,我们使用C57BL/6背景的WT和PGRN-/-小鼠皮下注射人视黄醇类结合蛋白(IRBP651–670)建立EAU模型。两种品系的小鼠造模后,通过裂隙灯显微镜对EAU小鼠进行临床评分。造模后第13天,采集眼球进行组织病理学评估,RT-PCR检测小鼠视网膜炎症因子的m RNA表达量,流式细胞术检测小鼠脾脏Th1、Th17和Treg细胞的比例。取WT和PGRN-/-EAU小鼠的视网膜和脾脏组织进行转录组m RNA测序（RNA-seq）,R语言DESeq2包筛选差异表达基因,进行GO功能注释及KEGG通路富集分析,STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白互作网络（PPI）并鉴定关键基因,最后进行GSEA富集分析。在体外,在PGRN存在或不存在的条件下用IRBP651-670肽段刺激分离的WT EAU小鼠的脾细胞,流式细胞术检测Th1、Th17和Treg细胞的比例。磁珠分选来自正常C57BL/6小鼠脾脏的na?ve CD4+T细胞,在PGRN存在或不存在的情况下,用Th1、Th17和Treg细胞极化条件刺激na?ve CD4+细胞,流式细胞术检测Th1、Th17和Treg细胞的比例。结果:EAU小鼠视网膜中PGRN的m RNA表达在免疫后第14天显著增加,第21天迅速下降。外源性PGRN能够减轻EAU小鼠眼部炎症,表现为临床评分和组织病理学评分减少,视网膜炎症因子IFN-γ、IL-17、IL-1β、MCP-1、IL-6和TNF-α的m RNA表达下降。PGRN基因敲除能够加重EAU小鼠眼部炎症,表现为临床评分和组织病理学评分增加,视网膜炎症因子IFN-γ、IL-17、IL-1β、MCP-1、IL-6和TNF-α的m RNA表达升高。PGRN基因敲除能显著改变EAU小鼠视网膜和脾脏m RNA表达谱。与WT的EAU小鼠相比,PGRN-/-EAU小鼠的视网膜中共筛选出160个差异表达基因（上调96个,下调64个）,脾脏中共筛选出226个差异表达基因（上调126个,下调100个）。视网膜中鉴定出关键基因23个,脾脏中鉴定出关键基因24个,视网膜和脾脏共有5个共同关键基因,分别为Tnf,Il6,Il1b,Cxcl2和Ccl2。KEGG通路富集分析和GSEA分析都显示MAPK信号通路和细胞因子-细胞因子受体相互作用通路分别是脾脏和视网膜中最显著富集的通路,而脾脏和视网膜中最显著富集的共同通路是TNF信号通路。在体内,外源性PGRN能够下调EAU小鼠脾脏Th1和Th17细胞比例,而对Treg细胞比例无影响。PGRN基因敲除能够上调EAU小鼠脾脏Th1和Th17细胞比例,且下调Treg细胞比例。在体外,PGRN对抗原特异性Th1和Th17起到抑制作用,而对抗原特异性Treg细胞起到促进作用。PGRN对na?ve CD4+T细胞向Th1和Th17细胞分化没有作用,而对Treg细胞分化具有促进作用。结论:PGRN参与了实验性自身免疫性葡萄膜炎的发病,通过下调炎症性效应性T细胞（Th1、Th17）和上调调节性T细胞（Treg）在实验性自身免疫性葡萄膜炎中发挥抗炎保护性作用,TNF信号通路可能在其中起着重要作用。
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