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长期以来,天然产物因其新颖的骨架类型,独特的药理活性,一直是创新药研制的重要源泉;在漫漫历史长河中,中草药也为中华民族的繁衍生息做出了重要贡献。加深加快药用植物资源的开发,不仅有利于临床需求的满足,而且有助于弘扬中华传统文化。但是,在天然产物的实际应用中,却存在着起效机制不清、水溶性差、活性不强、衍生化不易等缺陷,严重制约了这些资源的使用与发展。因此,本论文尝试通过三个于天然产物应用相关的课题,来反映我们对这些问题的思考与回答。本论文由三部分工作组成:（1）天名精中量丰成分的抗肿瘤活性构效关系研究及机制探索;（2）基于胆酸的新型多功能NASH治疗侯选物的发现;（3）环氧化合物制备β-碘代羧酸酯反应探索及其在天然产物改造上的应用;天名精（Carpesium abrotanoides L.）是一类历史悠久的常见中草药,具有消肿止痛、清热解毒等药理活性。但是,此类植物中有效成分的抗肿瘤活性构效关系、具体作用机制则未见报道,因此,在本论文的第2章,我们选取传统中药天名精为研究对象,进行了抗肿瘤有效成分的化学研究和机制探索。首先,我们通过提取分离,获得了6种含量丰富的天然产物,经过初步的药理学评估,选定了量丰化合物PL-01为苗头化合物,并以STAT3通路抑制率、HCT116和HT-29瘤株的增殖抑制为评价指标;在此基础上,通过不同结构类型的衍生物库的制备,获得了7大类共140余个衍生物,并总结了构效关系,得到了70多个体外活性增强的化合物,相比于原型化合物,活性增强了28倍。整体来看,大部分酯类、苯磺酸酯类、氨基甲酸酯类衍生物活性有所提高,而酰胺类及醚类产物则活性下降;我们还发现,α,β-不饱和酮上的双键是一个较好的胺基前药改造位点,可以同时起到提高活性和改善水溶性的作用。随后,我们通过制备探针、蛋白质质谱等手段对药理机制进行了探索,首次报道了此类化合物能够共价结合JAK2蛋白上的非ATP结合口袋位点——452位半胱氨酸残基;同时作为变构抑制剂,影响了JAK2蛋白的三维结构,进而抑制JAK2-STAT3通路,并能阻滞G2/M期,以发挥抑制肿瘤活性;最后,我们选择了体外活性较好的化合物进行了进一步的体内药效学评价,结果表明,这些化合物能实现4250%的抑瘤率,同时安全性较好,值得进一步研究。近年来,随着人们饮食习惯和生活方式的改变,非酒精性脂肪肝炎（NASH）的发病率逐年升高,严重威胁到了人们的健康,但截至目前,FDA则未批准任何药物用于NASH的治疗。因此,开发新型的NASH治疗药物,不仅具有深远的临床使用价值,而且还有广阔的市场前景。结合NASH研究领域的发展现状,在本论文的第3章,我们提出了“NASH的治疗需要标本兼治”这一假说,并尝试以天然产物胆酸为基础,进行兼具多重活性的胆酸类衍生物的发现,以期望能获得多功能的新型NASH治疗候选化合物。我们以多种胆酸化合物为母核,通过结构修饰,获得了不同结构类型的胆酸衍生物共7大类230余个,并对他们进行了多重药理活性的评价。在降脂活性评价方面,我们进行了DiI-LDL吞噬实验筛选,并发现经过结构修饰和改造,可以有效提高胆酸类衍生物的降脂活性,有近60个化合物具有潜在的降脂活性（脂质吞噬率大于1.2）,其中28个衍生物具有较强的降脂活性（噬率大于1.3）;在抗炎活性评价方面,我们得到了28个NO生成抑制活性强于吲哚美辛的化合物;在影响能量代谢方面,我们选取了部分化合物,进行了TGR5激动活性测试,得到了20余个活性强于阳性对照药INT-777的胆酸衍生物,其中CA-E11-8等多个化合物较之阳性对照,其EC50提高了15倍以上,达到了低于10 nM的水平;随后,我们还对部分化合物进行了LCA诱导的肝细胞凋亡抵抗实验,以评估化合物的保肝效果,并得到了一批低浓度下药效比阳性更强,且高浓度下毒性更低、窗口更大的化合物。在此基础上,我们总结了这些胆酸衍生物在不同药理活性上的构效关系,发现了CA-E02-8等一系列兼具保肝、抗炎和降脂等多重活性的化合物,为新型NASH治疗侯选物的发现奠定了基础。最后,针对羧酸片段和环氧片段,是很多天然产物结构中常见的或潜在的官能团这一特点,并基于β-卤代羧酸酯类化合物是一类重要的有机合成砌块这一事实,我们开发出一种Ph3P/I2体系下的、以羧酸为碳源的、能实现环氧化合物的定向开环,从而制备具有立体选择性的β-碘代羧酸酯类化合物的新反应。该反应条件温和,收率高,底物适应性广,在Isosteviol、Vincamine等多个复杂的天然产物底物上得到了实践推广。该反应的发现,不仅完善了环氧化合物开环反应的相关体系建设,而且为部分天然产物的进一步结构修饰改造和开发应用,提供了新途径。