精神疾病严重危害人类健康,随着对精神分裂症发病机制和抗精神病作用机理的不断深入研究,抗精神病药的作用靶点越来越清晰,其中以D2受体(D2R)为靶点可以治疗精神分裂症的阳性症状,但会引起锥体外系副作用。以D3受体(D3R)、5-HT1A受体(5-HT1AR)、5-HT2A受体(5-HT2AR)为靶点可以治疗精神分裂症的阴性症状、改善认知损伤和情感障碍,不会产生锥体外系副作用。非经典抗精神分裂症药物以D2R为靶点,并在此基础上引入D3R、5-HT1AR、5-HT2AR活性以治疗精神分裂症多种症状,但由于D2R活性的存在,仍不可避免地会出现锥体外系副作用。因此研发不含或低D2R活性的,依靠其他靶点相互调节的药物小分子对于治疗精神分裂症各种复杂症状以及减少目前普遍存在的锥体外系副作用具有重要意义。本课题组利用“动态虚拟筛选”的药物设计策略,将分子动力学模拟以及构象聚类分析技术运用到受体模型的构建之中,从而获得D3R的柔性构象,并进行活性位点探测和网格计算,构建D3R的“动态药效团模型”；并对Specs和Maybridge数据库中的化合物进行虚拟筛选,购买并测试了95个化合物,发现了30多个具有多靶点活性的化合物,其中化合物HTS01687具有较好的5-HT2AR活性,同时具有一定的D3R、5-HT1AR活性,D2R活性低。因此,我们以其作为先导化合物,进行结构改造,希望得到具有D3R、5-HT1AR、5-HT2AR三重活性的新型抗精神分裂症药物小分子。我们首先研究了先导物与5-HT1AR、5-HT2AR以及D3R这三个靶点的相互作用模式,根据他们与三个受体的对接叠合图找到共同作用模式,对先导物的Tail、 linker、Head三个部分进行了两轮结构改造,共设计合成了十类含有吲哚哌嗪结构的化合物,并对D1R、DR2、D3R、5-HT1AR、5-HT2AR五个靶点进行了药理测试。其中,活性优于先导化合物的对D3R、5-HT1AR、5-HT2AR三个靶点均有活性的化合物5个,是潜在的新型抗精神分裂症药物小分子；对5-HT1AR和5-HT2AR两个靶点均有活性的化合物8个；对5-HT2AR具有高度选择性的化合物2个；对D3R有高选择性的化合物3个,这些选择性配体可以作为分子探针,研究受体的各种生理功能与作用机制。本论文通过进一步研究此类化合物与三个受体的作用模式,我们发现在小分子中Tail部分引入疏水基团可以提高对D3R、5-HT1AR、5-HT2AR三个靶点活性；另外,对发现的选择性D3R配体我们探讨了其D3R/D2R选择性机制,发现ECL上182残基是导致选择性差异的关键残基。该类化合物的抗精神病行为学实验将在课题组后续工作中进行。考虑到先导化合物的D3R活性较弱,我们将选择性的D3R的药效团元素取代苯基哌嗪片段,并用拼合原理引入到先导结构中,设计了三类含有苯基哌嗪结构的化合物,结果发现了1个对D3R、5-HT1AR、5-HT2AR三个靶点均有较好活性的化合物,该化合物在保持5-HT1AR、5-HT2AR活性的基础上,对D3R的活性相对于先导提高了5倍。左旋千金藤啶碱(l-stepholidine,l-SPD)是从中草药“河谷地不容”中分离到的天然产物,属于四氢原小檗碱同类化合物(THPBs)。它具有D1R激动、D2R、D3R拮抗的多重活性,是一个潜在的具有抗精神分裂症特点的药物小分子。l-SPD中D2R活性有导致锥体外系副作用的可能,因此我们将选择性D1R的活性基团苯并氮杂卓片段引入到l-SPD结构中,希望得到具有D1R激动、D3R拮抗新作用类型的抗精神分裂症小分子。通过研究l-SPD作用模式,设计合成了12个含有苯并氮杂卓结构的小分子,药理结果显示有2个化合物同时具有DlR、D3R活性；1个具有选择性D1R活性,活性高于l-SPD,在将其进行手性拆分后,发现右旋异构体活性消失,左旋异构体D1R活性达5.5nM,比先导提高了近3倍。