论文部分内容阅读
细胞骨架蛋白及其相关调节因子作为细胞形态的结构基础和细胞运动的动力基础，决定肿瘤细胞迁移和侵袭能力，其调控异常与肿瘤转移密切相关。本论文对细胞骨架的重要成员cofilin转录后调控进行研究，重点关注了cofilin翻译后O-GlcNAc糖基化修饰在调控cofilin介导的肿瘤细胞迁移侵袭重要机制，并在此基础上研究下预cofilin功能的抗肿瘤转移作用。本研究首次发现位于cofilin Ser108位O-GlcNAc糖基化修饰对细胞侵袭性伪足结构功能维持发挥关键作用。进一步研究发现，O-GlcNAc糖基化修饰缺失导致侵袭性伪足结构不稳定，降低细胞侵袭能力，抑制肿瘤转移。以此为启迪，从外源性糖链着手，从海洋糖库中筛选并发现了一个作用于cofilin的海洋硫酸寡糖JG6。JG6可以直接抑制cofilin微丝剪切功能，抑制肿瘤细胞迁移。体内实验也表明，JG6具有显著抑制乳腺癌转移的作用。本研究从内源性O-GlcNAc糖基化修饰对cofilin功能调节和外源性寡糖分子对cofilin剪切功能干预两个研究层面，阐明了cofilin糖基化修饰在肿瘤细胞迁移侵袭和肿瘤转移中的重要作用；提出抑制cofilin微丝剪切功能是干预cofilin在肿瘤细胞迁移侵袭中作用发挥的有效策略。本研究为靶向干预恶性肿瘤中异常活化的cofilin提供了新的研究思路，并有可能发现靶向cofilin抗肿瘤药物。