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背景：智力障碍(Intellectual Disability,ID),又称为智力低下、精神发育迟滞(Mental Retardation, MR),是一组以18周岁前起病、认知功能障碍(IQ值<70分),社会适应能力缺陷为特征的疾病。在学龄前(5岁以下)则表现为语言能力及运动发育迟缓等,又被称为精神发育迟缓(Developmental Delay,DD)。人群中患病率约为1%-3%,其中中-重度智力障碍的发病率在0.3%-0.4%,男女比例约为1.4～1.6：1。综合征型的智力障碍通常还伴有先天多发畸形(Multiple congenital anomalities,MCA)、特殊面容等。ID/DD的病因复杂,包括环境因素,围产期缺氧及遗传因素,其中遗传性因素占2/3。我国儿童ID/DD患病基数大,是神经科主要的就诊人群,而这些患儿中至少有2/3病因不明。近年来,随着微阵列比较基因组杂交(array CGH)与高分辨单核苷酸多态性微阵列技术(SNP array)在全基因组拷贝数变异分析(CNVs)中的应用与推广,使得染色体亚显微结构的检测成为一种可能,也为包括ID/DD、MCA在内的多种复杂疾病的病因学诊断提供了有力工具。目前,国外已有大量研究证实了将这两项技术用于不明原因智力障碍患者致病性CNVs (pathological CNVs, pCNVs)检测的有效性,并定义了近100种微缺失微重复综合征。本课题对2010年2月-2012年11月就诊于湖南家辉遗传专科医院的不明原因ID/DD、MCA患者,采用SNP array技术平台进行遗传学病因研究。目的：应用高分辨单核苷酸多态性微阵列技术(SNP array),对不明原因ID/DD、MCA患者进行全基因组拷贝数变异检测,分析罕见CNVs与ID/DD、MCA的相关性,并进行起源分析,为遗传咨询、再发风险评估及产前诊断提供理论基础。方法：根据诊断标准收集不明原因的ID/DD、MCA患者,采集患者及其父母外周血,制备染色体和细胞悬液并抽提gDNA,应用SNP array技术对患者进行全基因组拷贝数变异检测。得到CNVs数据后与正常人群CNVs数据库(Database of Genomic Variants, DGV)、异常核型数据库(Decipher数据库)、在线孟德尔遗传性疾病数据库(OMIM数据库)以及PUBMED文献数据库比对,并将CNVs分为非致病性、致病性、临床意义不明三类。结合荧光原位杂交技术(FISH)对罕见pCNVs进行验证及父母起源分析。结果：共收集并检测373例ID/DD、MCA患者,在69例(18.5%)患者中共发现86个罕见pCNVs,25例(36%,25/69)患者的畸变涉及端粒亚端粒区域的重组,其他44例(64%,44/69)患者的畸变为染色体中间区域的重组。缺失型pCNVs(61/86,70.9%)大小介于0.62Mb～20Mb,剔除掉染色体水平上明显可见的6个重复片段,重复型pCNVs(19/86,22%)大小在1.3Mb～19Mb之间,80%的pCNVs大小在1Mb～10Mb之间。其中32/86(37.2%)为已知的微缺失/微重复综合征区域,另4/86(4.7%)与孤独症样疾病(Autism SpectrumDisorders, ASD)相关的区域。发现50个数据库中尚未定义的综合征或疾病区域的pCNVs。对所有pCNVs均进行了验证,并对可获得的39个家系进行CNVs起源分析,结果显示新发的pCNVs占69%(27/39),父源性的pCNVs占12.8%(5/39),母源性的pCNVs占17.9%(7/39)。结论：基因组CNVs相关的微缺失/重复是不明原因的ID/DD、 MCA患者主要的遗传学病因之一,本研究联合应用SNP array以及FISH检测技术为18.5%(69/373)的患者明确了病因诊断,为其家庭进行遗传咨询、再发风险评估及产前诊断提供了坚实的理论基础。定义了50个新发pCNVs,丰富了致病性CNVs突变数据库,为新的综合征的发现提供了线索。作为一种高通量、快速的检测方法,SNP array技术可以为更多的不明原因ID/DD.MCA患者提供快速有效的病因学诊断。