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第一部分背景及目的甲状腺滤泡性腺瘤(FTA)、恶性潜能未定的分化良好的甲状腺肿瘤(WDT-UMP)/恶性潜能未定的滤泡性肿瘤(FT-UMP)、甲状腺滤泡性癌(FTC)分别主要代表甲状腺滤泡性肿瘤的良性、交界性、恶性病变。准确的病理诊断对患者的疾病管理有非常重要的价值。该研究探索甲状腺滤泡性肿瘤基因变异特点,基因变异与临床病理特征的相关性,及基因变异潜在的诊断、预后价值。材料与方法研究共纳入150例甲状腺滤泡性肿瘤患者。应用靶向测序检测48例FTA、32例FT-UMP、17例WDT-UMP及53例FTC患者组织中与甲状腺癌发生发展相关的18个基因变异情况,进一步分析基因变异与临床病理资料、预后之间的关系。结果我们一共检测到涉及14个基因的95种非沉默突变。其余4个基因,即AKT1、ETV6、ALK与NTRK1基因未检测到变异。TERT启动子(TERTp)突变只发生在FTC病例中。80%(4/5)的EIF14X2号外显子突变及75%(3/4)TSHR突变只发生在FTA中,而剩余的EIF1AX2号外显子突变及TSHR突变只发生在FT-UMP中。不伴有其他基因变异的GNAS突变只发生在FTA和FT-UMP中,伴有其他基因变异的GNAS突变发生在FTC中。KRAS突变和TP53突变只在交界性或恶性甲状腺肿瘤中出现。N/H-RAS突变在4种肿瘤中都可检测到,但在WDT-UMP中最常见(p=0.031)。所有的NRAS突变都位于密码子61。另外,本研究病例未见BRAFV600E突变和RET重排。在FTC中,EIF1AX突变位点分布于5号内含子与6号外显子,该突变与疾病呈晚期状态相关(p=0.032)。EIF1AX突变、TERTp突变患者相比EIF1AX野生型、TERT野生型患者的无病生存期都较短(p=0.007,p=0.024)。进一步分析表明,在微小浸润及包膜血管浸润FTC中,TERTp突变患者比TERTp野生型患者无病生存期较短(p=0.017)。而在广泛浸润型FTC中,TERTp的突变状态与无病生存期无关(p=0.297)。结论TERTp,EIF1AX,TSHR,GNAS,N/H/K-RAS和TP53基因变异在甲状腺滤泡性肿瘤中可能有潜在的诊断及预后作用。TERTp突变对微小浸润/包膜血管浸润型FTC患者的预后可能有风险分层作用。在临床实践上,我们建议所有滤泡性肿瘤患者在条件允许情况下进行以下8个基因检测,包括TERTp、EIF1AX、TSHR、GNAS、N/H/K-RAS、TP53、BRAF基因突变及RET融合检测。第二部分背景及目的甲状腺低分化癌(PDTC)及甲状腺未分化癌(ATC)病例少见、疾病进展快、死亡风险高,肿瘤生成机制不明确。该研究探索PDTC和ATC的基因突变谱及差异,基因变异与组织亚型的关系,及基因变异潜在的诊断、靶向治疗、预后价值。材料与方法研究共纳入了 41例PDTC、25例ATC患者。应用靶向测序检测该66例患者组织中与甲状腺癌发生发展相关的18个基因变异情况,分析基因变异及与临床病理资料学特征、预后信息之间的关系。结果一共检测到139种基因变异,分布在32例(78%)PDTC和25例(100%)ATC中。基因变异主要为BRAF、TP53、TERTPIK3CA基因变异。并且这4种基因在ATC 中的突变率比 PDTC 的高(p=0.005,p=0.007,p=0.005,p=0.033)。PDTC 伴 PTC成分的患者比纯PDTC患者BRAF突变率高(p=0.008),同样,ATC伴PTC成分的患者比纯ATC患者的BRAF突变率高(p=0.003)。9例(69%)ATC伴PTC成分患者除了携带BRAF突变,还伴有至少一个晚期基因突变(TP53、TERT或PIK3CA)。9例(22%)PDTC病例中检测到基因融合(6 RET、1 NTRK1、1ALK、1PPARG),1例(4%)ATC病例中检测到NTRK1融合。所有6例RET融合只发生在PDTC伴PTC成分病例中,占该病例的33%。RET融合患者均为女性,比未发生该变异的患者年龄小(p=0.002)、肿瘤最大经小(p=0.017)、总体生存期长(p=0.035)。单因素回归分析显示,与PDTC/ATC患者总体生存期(OS)较短的相关因素为患者年龄≥55 岁(p=0.001)、晚期疾病(p=0.004)、远处转移(p=0.009)、BRAF 突变(p=0.008)、TP53 突变(p=0.003)、TERT突变(p<0.001)及PIK3CA突变(p=0.002)。多因素回归分析后,TERT突变是PDTC/ATC患者独立不良预后因素(p=0.009)。TERT与另一个基因(BRAF或PIK3CA)的共存突变对PDTC/ATC患者的OS有协同作用。经过TNM分期校正后,TERT与PIK3CA共存突变的患者比单一突变的患者死亡风险高(p=0.001)。结论本研究提示,ATC比PDTC基因突变率高,而PDTC的基因融合率较高。ATC伴PTC成分病例除了携带BRAF突变,还伴有至少一个晚期基因突变,而PDTC伴PTC成分病例主要与RET融合相关。基于不同的基因特征,PDTC和ATC的靶向治疗策略可能不同。RET融合可能是PDTC/ATC患者良好预后因素。TERT与PIK3CA共存突变预示着PDTC/ATC患者预后差。