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研究背景：吉非替尼（Iressa）和厄洛替尼（Tarceva）是可逆的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，该类药物对于有EGFR突变的非小细胞肺癌患者具有非常好的治疗效果，现已作为具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。然而，大多数接受EGFR-TKI治疗初始有效的非小细胞肺癌患者在开始使用EGFR-TKI后10个月内将对EGFR-TKI药物发生耐药，此后患者的病情将进一步恶化。因此EGFR-TKI获得性耐药成为限制EGFR-TKI广泛应用的瓶颈，而研究一种能够逆转EGFR-TKI获得性耐药的策略在肺癌的治疗方面显得尤为重要。对于EGFR-TKI耐药机制的研究很多，近年来的研究发现有多种不同的分子机制参与其中，主要包括EGFR二次突变（EGFR T790M）、MET基因扩增以及上皮间质转化（EMT）等机制。研究表明EMT的发生对于EGFR-TKI耐药的产生有非常大的相关性，现已证实TGF-β是EMT的主要驱动因子，并且TGF-β可以激活IL-6信号通路，进而促进EMT以及诱导EGFR-TKI耐药。与此同时有研究证实当IL-6/STAT3信号通路被抑制时，EGFR-TKI耐药程度减弱。因此我们认为抑制IL-6/STAT3信号通路的激活以及逆转EMT进程将有可能成为克服EGFR-TKI耐药。二甲双胍（Metformin）作为一种被广泛应用的治疗糖尿病药物，如今逐渐被发现在肿瘤治疗领域具有巨大的潜力。相关临床实验表明服用二甲双胍可以降低罹患肿瘤的风险以及肿瘤的死亡率，而小鼠肿瘤模型体内实验发现二甲双胍展示出了相当强的抑制肿瘤生长的效应，当二甲双胍与化疗药物（紫杉醇、顺铂）联合在裸鼠移植瘤模型中使用时，能够有效的抑制移植瘤的生长以及延长裸鼠移植瘤模型的生存期。此外，二甲双胍可以阻断TGF-β诱导的EMT过程，降低IL-6分泌以及抑制STAT3活性。因此我们有理由认为二甲双胍可能通过抑制IL-6/STAT3信号通路的激活以及逆转EMT进程进而克服EGFR-TKI耐药。目的：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者具有非常好的疗效，然而EGFR-TKI获得性耐药成为严重影响其临床疗效以及广泛应用的瓶颈。现有研究表明抑制IL-6/STAT3信号通路的激活以及逆转EMT进程可以克服EGFR-TKI耐药。本研究旨在研究二甲双胍是否能够通过抑制IL-6/STAT3信号通路的激活以及逆转EMT进程克服肺癌EGFR-TKI耐药。方法：本研究主要通过BrdU、MTT、流式细胞凋亡检测、免疫荧光、免疫组化、侵袭实验、Western blot、构建裸鼠移植瘤等实验方法检测二甲双胍通过抑制IL-6/STAT3信号通路的激活以及逆转EMT进程在体外和体内克服肺癌细胞发生EGFR-TKI耐药。结果：1.本研究证实了被广泛应用的糖尿病药物二甲双胍在体外可以有效的抑制IL-6/STAT3信号通路的激活以及逆转EMT进程，并且提高EGFR-TKI耐药肺癌细胞对EGFR-TKI的敏感性。2.外源性直接给予IL-6或者构建内源性高表达IL-6细胞模型均可以诱导EGFR-TKI敏感细胞株发生EGFR-TKI耐药。当辅以二甲双胍联合IL-6处理时，发生EGFR-TKI耐药的敏感细胞株恢复对EGFR-TKI的敏感性。3.裸鼠移植瘤体内实验结果发现二甲双胍联合EGFR-TKI喂食裸鼠可有效抑制了裸鼠移植瘤的生长。并且有效降低了裸鼠体内IL-6的表达和分泌、逆转了EMT进程、抑制了IL-6/STAT3信号通路的激活。结论：二甲双胍可有效提高EGFR-TKI耐药肺癌细胞对EGFR-TKI药物的敏感性，其作用机制可能是有效的抑制了IL-6/STAT3信号通路的激活以及逆转EMT进程。