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目的:蛛网膜下腔出血(SAH)是一种神经系统急危重症,具有高死亡率、高致残率的特点。SAH是指各种原因引起的血管破裂,血液流入蛛网膜下腔而引起的一种临床疾病,其中自主动脉瘤破裂是最常见的发病原因。之前人们普遍认为SAH后引起的脑血管痉挛(CVS)是导致患者致死、致残率高的原因,但是随着研究的深入,越来越多的证据指向早期脑损伤(EBI),认为导致SAH患者预后不佳的主要原因是EBI。EBI是指SAH后72 h内大脑所发生的一系列病理生理改变,包括颅压升高、血脑屏障破坏(BBB)、脑水肿、微循环障碍及脑细胞凋亡等,其中炎症级联反应起关键作用。据报道,髓细胞触发受体-1(TREM-1)是一种主要表达于中性粒细胞表面,能导致炎症反应发生和放大的关键介质,可能参与EBI的形成,我们前期研究发现,SAH患者在发病早期其脑脊液(CFS)中可溶性TREM-1(sTREM-1)的水平明显升高,且与患者病情严重程度及预后密切相关。同时发现患者起病早期脑脊液中sTREM-1水平与肿瘤坏死因子(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)水平呈正相关,提示TREM-1可能与SAH后早期炎症级联反应的形成有关,但是具体机制尚不清楚。因此,本研究旨在研究采用TREM-1特异性抑制剂LP17对SAH大鼠实施干预后,观察大鼠脑组织中TREM-1的表达、脑组织炎症反应及EBI程度;以及TREM-1表达抑制后其下游P38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和紧密连接蛋白-1(ZO-1)的表达情况;探索TREM-1在SAH后EBI形成中的作用,为临床防治EBI的形成提供药物作用新靶点。方法:本实验中SAH模型的制备采用颈内血管穿刺法,选用由山西医科大学动物实验中心提供的SD成年雄性大鼠,体重250-300g,将72只大鼠随机分成4组:假手术组、SAH+生理盐水组(生理盐水干预组)、SAH+LP17 1.0 mg/kg(低剂量干预组)以及SAH+LP17 3.5 mg/kg(高剂量干预组),在造模后24 h取大鼠脑组织,用于分析脑水肿程度和BBB破坏程度,并用蛋白免疫印迹法分析TREM-1、ERK1/2、p38MAPK/MMP-9以及ZO-1的水平变化。采用上述相同方法,将48只SD大鼠随机分为假手术组、SAH+生理盐水组(生理盐水干预组)、SAH+LP17-1.0mg/kg(低剂量干预组)和SAH+LP17-3.5mg/kg(高剂量干预组);在造模后72 h取大鼠脑组织,用于分析脑含水量和BBB破坏。LP17是TREM-1的一种竞争性抑制剂,溶于0.5毫升生理盐水中,在造模后1 h通过腹腔注射给药。动物在处死前,分别进行神经功能学评分;记录整个实验过程中大鼠死亡率,以评估EBI的严重程度。对所有大鼠进行SAH等级评分,评分小于8分,说明造模不成功,予以排除,由新的大鼠重新进行建模补充。结果:1.本实验共使用SD大鼠153只大鼠,24 h组共使用89只大鼠,共死亡17只(19.1%);生理盐水干预组25只中有7只死亡(28%),低剂量干预组24只中有6只死亡(25.0%),高剂量干预组22只中有4只死亡(18.1%),3组死亡率间无统计学差异(P>0.05)。72 h组共使用大鼠64只,共死亡16只(25.0%);其中生理盐水干预组19只中死亡7只(36.8%),低剂量干预组17只中有5只死亡(29.4%),高剂量干预组16只中有4只死亡(25.0%),3组死亡率比较无统计学意义(P>0.05)。统计分析结果显示,在实验性蛛网膜下腔出血(eSAH)后24 h(P>0.05)和72 h(P>0.05)的3组SAH出血等级评分均无统计学意义。2.研究发现,eSAH后24 h和72 h,生理盐水干预组、高、低剂量干预组的神经功能评分均明显降低(P<0.001);然而,在eSAH后72 h时高剂量干预组的LP 17治疗却能明显改善大鼠神经功能损害(P<0.05)。3.在eSAH后24 h和72 h,显示生理盐水干预组在所有脑区的BBB破坏均明显升高(P<0.05)。然而,高剂量的LP17治疗可明显改善在24 h的右侧大脑半球以及72 h的所有脑区的BBB破坏(P<0.05),低剂量的Lp17治疗并不能改善任何脑区的BBB破坏(P>0.05)。4.蛋白免疫印迹法分析显示,同假手术组比较,eSAH组TREM-1表达明显升高(P<0.05),而高、低剂量的Lp17治疗后却显著抑制了TREM-1的表达。在生理盐水干预组p38MAPK/MMP-9、ERK1/2的水平明显升高,ZO-1的水平明显降低(P<0.05),但只有高剂量的Lp17治疗可以显著抑制p38MAPK/MMP-9、ERK1/2的诱导并且减少ZO-1的降解(P<0.05)。结论:TREM-1可能通过促进p38MAPK/MMP-9、ERK1/2活化和ZO-1降解来参与SAH后EBI的发病机制,而抑制TREM-1可明显减轻EBI的严重程度,为EBI的治疗的新途径提供了一条新线索。