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胆固醇是动物细胞膜的基本组分之一,参与调控膜的流动性及相变。此外,胆固醇作为类固醇激素、胆汁酸等生物活性分子的前体,在机体正常生理活动中起重要作用。胆固醇在血液中主要以脂蛋白的形式进行运输,其中低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)通过与质膜表面的低密度脂蛋白受体(LDL receptor,LDLR)结合被细胞内吞。LDLR功能缺失会提高血液中LDL的浓度,进而引发动脉粥样硬化等心脑血管疾病。因此,寻找稳定LDLR蛋白的机制对降脂药物的研发具有十分重要的意义。已有研究表明,LDLR 蛋白受 SREBP(sterol-regulatory element binding protein)介导的转录水平调控和 PCSK9(pro-protein convertase subtilize kexin 9)及 IDOL(inducible degrader of the LDL receptor)介导的转录后水平调控。作为一个泛素连接酶,IDOL可泛素化LDLR胞质端第832赖氨酸和第841位半胱氨酸并通过溶酶体进行降解。然而,是否存在能拮抗IDOL泛素化修饰LDLR的去泛素酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)目前尚不清楚。本实验室前期工作从95个人DUBs及同源蛋白中筛选出 ZRANB1(Zinc Finger RANBP2-Type Containing 1)和SENP1(Sentrin-specific protease 1)能稳定 LDLR 蛋白。过表达 ZRANB1或 SENP1可增加LDLR蛋白水平;而敲低内源的ZRANB1或SENPI则减少LDLR蛋白水平。进一步利用CRISPR-Cas9技术敲除SENP1基因后,内源LDLR蛋白水平和LDL内吞能力明显下降。利用腺相关病毒介导SENP1在小鼠肝脏中高表达能提高肝脏LDLR蛋白水平,降低血浆总胆固醇水平,增加肝脏总胆固醇水平。然而,ZRANB1及SENP1并不能抑制IDOL或PCSK9介导的LDLR降解。总之,这些结果提示ZRANB1和SENP1能通过稳定LDLR蛋白来调控胆固醇代谢平衡,其具体分子机制则有待进一步研究。