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本文选择雾化吸入液体制剂为研究课题,并探究了该剂型的处方设计及体外评价方法。以哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)维持治疗的两种常用药物布地奈德(BN)和富马酸福莫特罗(FM)为研究对象,以水为分散介质,将BN悬浮于其中,FM溶解于其中,制成复方雾化吸入混悬液,可使用自制呼吸启动式雾化器和市售PARI雾化器进行雾化,并对其进行系统的体外评价。首先建立了BN和FM的HPLC分析方法,包括含量测定方法和有关物质测定方法,并对其进行方法学验证。然后进行了处方筛选,并对优选处方进行稳定性考察。以药物含量、有关物质、pH值、雾滴粒径分布为指标,筛选出比较适宜的处方为:BN 0.1%,FM 0.0045%,吐温-80 0.01%,氯化钠0.85%,柠檬酸0.03%,柠檬酸钠0.06%以及EDTA-2Na0.01%,溶剂为水,超声分散均匀或溶解后,用氢氧化钠溶液调节pH值5.0。对该制剂考察了25℃避光放置3个月,4℃避光放置6个月的稳定性,制剂的外观性状、pH值、颗粒粒径、药物含量及有关物质均无明显变化。最后对制剂进行体外评价。包括显微镜观察、颗粒粒径测定、雾化速率测定、空气动力学粒径分布(APSD)的评价和微细粒子分数(FPF)的测定。其中APSD的评价采用TOF空气动力学粒径谱仪进行;药物沉积量采用双级撞击器、新一代撞击器(NGI)和安德森多级撞击器(ACI)进行。同时研究了温度、气流模式、吸气流速、雾化器、口喉结构等因素对药物沉积的影响。通过控制上述各因素使制剂的体外评价与体内过程更具相关性。体外评价试验结果表明,制剂外观均匀,轻摇后无沉淀,显微镜下观察,颗粒分散均匀,无聚集现象;颗粒平均粒径为(2.24±0.24)μm,颗粒粒径小于5μm的有(98.2±0.62)%;借助自制雾化器进行使用雾化速率适宜。TOF测定法当中,混悬液雾化后雾滴的质量中位径(MMAD)值为(2.65±0.05)μm,几何标准偏差(GSD)为2.37±0.06。双级撞击器试验中,随吸气流速的增加,两种药物的雾化器残留量增加,FPF值减少,当吸气流速为15L/min时,两种药物的FPF值为(22.13±3.22)%和(21.13±3.53)%。呼吸模拟模式下,使用自制雾化器试验两种药物的FPF值分别为(34.35±4.17)%和(33.63±5.75)%,而使用PARI雾化器试验两药物的FPF值为(23.31±1.03)%和(24.39±1.88)%。NGI试验中,随着温度的升高,两种药物的雾化器残留量减少,FPF值增加,在37℃时,两种药物的FPF值为(19.75±2.20)%和(21.28±4.43)%。呼吸模拟模式下,使用自制雾化器试验两种药物的FPF值为(30.29±2.93)%和(33.20±2.81)%,而使用PARI雾化器试验两药物的FPF值为(20.90±1.07)%和(22.25±1.62)%。ACI试验中,相同条件下,理想喉相比USP导管中药物的残留量大,呼吸模拟模式较连续雾化模式相比,药物的口喉残留量小。