组织或器官纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因,严重威胁着人们的健康与生命。目前针对纤维化病变的治疗手段极为有限,处于研究中的抗纤维化化合物很多,但进入临床的十分稀少。作用于多(?)点的吡非尼酮(PFD)的上市标志着抗纤维化药物的研究取得了很大挂展。因此,作用于多靶点纤维化药物的研究成为抗纤维化药物研究的重要发展方向。吡非尼酮作用于纤维化过程不同环节中的多个靶点,是目前唯一以纤维化适应症上市的药物,课题组前期筛选到了吡非尼酮的ne-better药氟非尼酮(AKF-PD),已经完成临床前研究。由于强的首过作用,它们的作用强度均不够理想。鉴于该类化合物具有很好的临床应用前景,以此为基础的进一步研究具有重要意义。本课题在前期研究的基础上,以保持吡非尼酮多靶点作用特点,(?)进代谢快的缺点为目标,设计了一系列新结构的化合物,以其获得(?)学和药动学方面性质优良的先导化合物,为开发新型抗纤维化药物提供候选化合物。并通过部分化合物的药效学研究,探讨高活性、多靶点作用的化合物结构特征,为抗纤维化药物的设计提供有价值的信息,为了解纤维化疾病的病理机制进行有益探索。本课题以吡非尼酮为先导化合物,设计合成了苯基吡啶酮类化合(?)和苄基吡啶酮两个系列共52个吡啶酮类化合物。完成了目标化合物的结构确证,采用MTT法检测了目标化合物对NIH3T3细胞增殖的抑制活性。结果表明：设计的化合物活性均高于阳性对照药物氟非尼酮,选取4个化合物进行了大鼠体内活性测试和动物急性毒性实验,其中化合物3r与2j显示了很好的成药性本课题初步归纳了设计合成的两系列吡啶酮类化合物抗纤维化活性的构效关系。结果表明：吡啶酮5-三氟甲基取代后活性明显升高；-苄基取代活性优于1-苯基取代；1位苯基取代基通过氨烷基链连接杂环后活性显著上升；苄基系列中杂环与苯环以氨丙基链连接为好,(?)位取代活性较高；而苯基系列苯环与杂环以氨乙基链连接为佳。在苯环上为非杂环取代的化合物中,侧链长短与活性关系不明显。本课题在前期工作的基础上系统地合成了两个系列的吡啶酮类化合物,评价了目标化合物的抗纤维化活性,得到了2个成药性较好的化合物；本课题首次研究了吡啶酮类似物的抗纤维化活性构效关系,为进一步研究具有更高抗纤维化活性的新型多靶点化合物提供了重要信息和打下一了坚实基础。