蛋白合成在细胞的生长、繁殖和生存过程中起着至关重要的作用。细胞内的蛋白合成过程受到严格的调控。蛋白翻译失调被认为是肿瘤的特征之一。蛋白翻译起始是整个蛋白合成的限速步骤,而eIF4F复合物参与的43S复合物的装配是蛋白翻译起始的限速步骤,所以eIF4F复合物的调控对于整个蛋白翻译的效率的调节起着重要的作用,因此eIF4F复合物通常被作为肿瘤治疗的药物靶点。eIF4F复合物主要由eIF4A、eIF4E和eIF4G组成,其中eIF4E的调控机制及药物靶点研究较为成熟,而eIF4A和eIF4G的调控机制有待进一步被阐明。O-GlcNAc糖基化修饰是通过β-D-N-乙酰葡糖胺共价连接到蛋白质的丝氨酸或苏氨酸羟基上的一种细胞内蛋白翻译后修饰。目前已发现鉴定1000多种具有O-GlcNAc糖基化修饰的蛋白,越来越多的证据表明,O-GlcNAc糖基化修饰调节各种重要的生物学过程,包括转录、干细胞分化、信号转导、细胞周期进程和代谢重编程等。O-GlcNAc糖基化紊乱能够导致II型糖尿病、神经退化性疾病、阿尔兹海默氏病、肿瘤等多种重大疾病的发生。过去几年的研究表明O-GlcNAc糖基化修饰能够直接或间接调控不同类型肿瘤的几大特征,因此O-GlcNAc糖基化修饰可作为肿瘤治疗的靶点。我们的研究发现O-GlcNAc糖基化修饰通过直接修饰蛋白翻译核心起始因子eIF4AI和eIF4GI来调控蛋白翻译起始。具体的调控机制是eIF4AI丝氨酸322和323位上位点特异的糖基化修饰通过抑制其与eIF4GI的相互作用从而干扰了翻译起始复合物的形成。另外,糖基化修饰抑制了eIF4AI的解螺旋酶活性,最终导致卵巢癌细胞的蛋白合成受阻,细胞增殖和移植瘤形成能力下降。相反地,eIF4GI的丝氨酸61位位点特异的糖基化修饰促进了eIF4GI与Poly(A)结合蛋白PABP和Poly(A)mRNA的相互作用。去除eIF4GI的糖基化修饰抑制了乳腺癌细胞的蛋白合成、细胞增殖和软琼脂单克隆的形成,同时也抑制了小鼠体内的移植瘤形成能力。此外,我们在临床肿瘤组织中也发现了肿瘤特异上调eIF4GI的糖基化水平,下调eIF4AI的糖基化水平,这也赋予了我们的结果临床意义。最后,我们发现这种差异性糖基化调控方式在细胞周期进程中得到体现。蛋白合成复合物很好地调控了eIF4AI和eIF4GI糖基化修饰功能上的差异性,从而精确地调节细胞内的蛋白合成,促进了细胞周期的顺利进行,这也赋予了我们的结果重要的生物学意义。我们的研究扩展了目前对蛋白质合成的理解,并揭示了细胞蛋白质翻译调控的另一个复杂性维度,尤其在癌细胞蛋白质合成中尤其突出。因此我们期望能为肿瘤的靶向治疗提供新的药物靶点。