目的:探索齐墩果酸代谢机制及代谢毒性。方法:采用Q-Exactive高性能台式四级杆-轨道阱高分辨液相质谱联用仪,应用Met Works软件,分析齐墩果酸经人肝微粒体CYP450酶体外代谢情况;通过与空白对照组、阴性对照组的谱图进行对比,得到代谢产物的信息并推测其可能的结构;利用CYP450各亚型酶的特异性抑制剂,探索齐墩果酸主要代谢途径。比较齐墩果酸经人与C57小鼠、SD大鼠、猪、牛、羊、兔肝微粒体体外代谢特征性产物及代谢酶的差异,选择合适的动物模型进行下一步研究。通过二步灌流法和单层培养法,提取分离并培养原代肝细胞,考察齐墩果酸及其代谢物对原代肝细胞的毒性作用。结果:1.齐墩果酸经人肝微粒体代谢,发现6个主要特征代谢产物M-469、M-471、M-485-1、M-485-2、M-487-1、M-487-2;经CYP450各亚型酶的特异性抑制剂共孵育,CYP3A抑制剂酮康唑能明显抑制齐墩果酸6个特征性代谢物的生成(P<0.05),提示CYP3A为主要代谢亚型酶。2.齐墩果酸在人与不同种属肝微粒体CYP450代谢中存在差异,在猪、兔、牛、羊中齐墩果酸特征性代谢产物M-485-2均不存在;经C57小鼠和SD大鼠肝微粒体体外代谢,6个特征性代谢产物均存在,但C57小鼠中其代谢活性更强;与CYP450各亚型酶的特异性抑制剂共孵育,结果显示C57小鼠肝微粒体中齐墩果酸主要经CYP3A亚型酶代谢。3.与CYP3A抑制剂酮康唑共孵育,齐墩果酸6个特征性代谢产物的生成量被抑制;MTT法检测细胞存活率降低20%,且P<0.05,提示齐墩果酸经CYP3A代谢减毒。结论:齐墩果酸主要经CYP3A亚型酶代谢,抑制其活性会增加齐墩果酸的毒性,提示齐墩果酸经CYP3A代谢减毒。