论文部分内容阅读
在中枢神经系统中,丫-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能神经环路起着重要的调控作用。GABA能神经元中parvalbumin (PV)蛋白阳性的快速放电(fast-spiking, FS)神经元占皮层所有中间神经元的40-50%。这类神经元形成复杂的网络联系：它们既投射到锥体细胞,也投射到其他类型的中间神经元,并且这些神经元彼此之间也通过广泛的电、化学突触相联系,从而形成一个交互的GABA能抑制性神经环路。此外,皮层下的GABA能神经元还接受其他如胆碱能或多巴胺能等神经元的输入,这些都能调控GABA能神经环路的功能,从而影响大脑的许多高级认知活动。前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)是中枢神经系统中主要负责多种高级认知功能如决策、学习和工作记忆的一个重要脑区。许多因素可以调控皮层的GABA能神经环路,包括神经营养因子如BDNF和FGF等。神经调节素1(Neuregulin1, NRG1)作为神经营养因子大家族的一个成员,在中枢神经系统,主要通过与酪氨酸蛋白激酶受体ErbB4结合并激活一系列胞内信号通路来发挥功能。近些年,nrgl和erbb4作为精神分裂症的两大易感基因而备受重视,但是,NRG1-ErbB4信号通路通过哪些途径参与精神分裂症的发生目前仍不很清楚。在很多脑区,特别是前额叶皮层,神经元同步化活动的减弱和精神分裂症的核心症状直接相关。近期研究显示,ErbB4主要在中间神经元,特别是FS中间神经元上表达。NRG1作用于海马的FS中间神经元,可以影响海马锥体细胞同步化的丫波振荡。但是,NRG1-ErbB4信号通路在PFC神经元的同步化活动中的作用目前尚无报道。丘脑网状核(thalamic reticular nucleus, TRN)是联系皮层和丘脑的一个核团,其中大部分是GABA能PV神经元。TRN接受谷氨酸能、胆碱能和多巴胺能等多种输入,其中胆碱能输入主要来自脑干,对睡眠的调节有重要作用。虽然有少数研究从形态学的证据支持基底大细胞核(nucleus basalis of Meynert, nbM)和TRN有联系,但缺乏从nbM的胆碱能神经元到TRN的PV神经元具备突触传递的直接证据,并且这种来自基底前脑的胆碱能投射对TRN的GABA能神经环路的调控有何重要功能仍不清楚。因此,本研究结合电生理、分子遗传学、免疫组化、光遗传学以及行为学等手段,试图回答两个问题：第一,PFC的FS中间神经元在正常和敲除中间神经元上的ErbB4受体后,NRG1对各种神经元同步化活动的影响；第二,nbM的胆碱能神经元是否具备到TRN的PV神经元直接的突触传递,这种投射参与何种大脑的高级认知功能。我们发现：1)NRG1不仅可以增强前额叶皮层锥体神经元的同步性活动,对同种FS-FS或不同种FS-LTS (low-threshold-spiking,低阈值放电)中间神经元的同步化也都有增强作用；2)NRG1是通过抑制性突触而不是通过电突触对神经元的同步化起作用的；3)中间神经元上的ErbB4介导了NRG1的这种作用；4)在活体中,NRG1可以增强海人酸诱导的同步化的丫波振荡,而在前脑的中间神经元中敲除ErbB4,可以使NRG1的上述作用消失；5)nbM的胆碱能神经元到TRN的PV神经元具有直接的突触传递；6)其中兴奋性电流由突触后的α7尼古丁受体(α7nAChRs)介导,而抑制性电流由突触后的M1型毒蕈碱受体(M1mAChRs)介导；7)而且这种兴奋性突触传递可以增强TRN的PV神经元的谷氨酸能突触可塑性；8)Ap可以损伤这种兴奋性电流及可塑性；9)nbM到TRN的胆碱能投射参与了大脑记忆巩固的过程。根据上述实验结果,我们认为前额叶皮层GABA能神经环路的调控可以影响大脑的同步化活动,而丘脑网状核的GABA能神经元的调控,参与了记忆巩固等高级认知功能。因此,这些GABA能神经环路的功能异常,可能和许多神经精神疾病的发生密切相关。