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目的:本课题在前期药效学研究的基础上,以抗结肠癌转移的夏枯草有效组分(PVB)为模型药物,联合pH依赖和时间依赖两种释药机制,借助多层包衣技术,制备多元定位释药的pH-时滞型夏枯草有效组分结肠靶向微丸,使药物不在胃肠道上端吸收,而在结肠部位释放,提高结肠部位药物浓度,对于提高其治疗结肠癌效果,改善病人依从性,有重要意义。
方法:(1)建立夏枯草有效组分结肠靶向微丸中迷迭香酸的HPLC含量测定方法和HPLC释放度测定方法。(2)联合pH依赖和时间依赖两种释药机制,借助流化床包衣技术,以空白丸芯为母核,空白丸芯外依次包药物层、时滞层及pH依赖层。以微丸外观及体外累积释放率为评价指标,考察了包衣材料种类及用量、增塑剂种类及用量、润滑剂用量及热处理时间对结肠靶向微丸释药行为的影响,并在单因素实验的基础上,选择对释药行为影响较大的因素,设计正交试验,筛选最佳处方。(3)对pH-时滞型结肠靶向微丸进行长期稳定性和加速稳定性研究,观察0,1,2,3个月结肠靶向微丸外观及体外释药行为变化情况。(4)建立大鼠胃、小肠下段及结肠内容物中迷迭香酸的HPLC含量测定方法。大鼠经胃切口分别给予夏枯草有效组分结肠靶向微丸和普通微丸,于不同时间点处死大鼠,测定各段胃肠道内容物中迷迭香酸含量,评价其结肠靶向性。
结果:(1)迷迭香酸在甲醇、pH1.0盐酸溶液中(HCl)、pH6.8磷酸盐缓冲液(PBS)、pH7.6PBS四种介质中的线性关系良好,方法的回收率较高,精密度、稳定性良好。表明两种分析方法可用于夏枯草有效组分结肠靶向微丸含量测定和释放度测定。(2)最佳处方组成为时滞层包衣材料HPMCK15M用量为5%,PEG6000用量为8%,滑石粉用量为10%;pH依赖层包衣材料EudragitS100用量为70%,枸橼酸三乙酯(TEC)用量为20%,滑石粉用量为20%,40℃热处理8h,可达结肠靶向释药目的。(3)稳定性试验结果为微丸衣膜光滑、致密、无裂痕,体外释药行为无显著变化。(4)迷迭香酸在胃肠道内容物溶液中线性关系良好,方法的精密度良好,相对回收率较高,稳定性良好,符合生物样品的测定要求。给药后1h内,普通微丸在大鼠胃内全部溶解,而结肠靶向微丸组给药后24h内,大鼠胃内未检测到迷迭香酸;给药后7h,开始在小肠中检测到少量迷迭香酸。
结论:pH-时滞型夏枯草有效组分结肠靶向微丸的制备工艺稳定、可行、重复性好,制得微丸具有良好的体外释药特性,达到结肠靶向效果。在体内,与普通微丸相比较,结肠靶向微丸在胃内未释放药物,并产生明显时滞,但和理想的结肠靶向给药系统还有一定差距,需进一步减少夏枯草有效组分结肠靶向微丸在大鼠小肠段的释药量,该传递系统的结肠定位性能还需要进一步验证。