【摘 要】
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光学疗法是一种用于局部肿瘤治疗的非侵入性疗法,它的核心是光敏剂在特定的时间内富集于肿瘤组织,通过使用与光敏剂特征吸收相匹配的光进行定向辐照,激活光敏剂,从而产生具有细胞毒活性的ROS,杀死肿瘤细胞。金属光敏剂具有丰富的光物理化学性质和结构多样性,因而在肿瘤的光学治疗研究中引起了科研人员的广泛关注。基于此,本论文以开发新型金属光敏剂为研究方向,合成了两类具有不同抗肿瘤作用机制的金属光敏剂,以解决目前
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光学疗法是一种用于局部肿瘤治疗的非侵入性疗法,它的核心是光敏剂在特定的时间内富集于肿瘤组织,通过使用与光敏剂特征吸收相匹配的光进行定向辐照,激活光敏剂,从而产生具有细胞毒活性的ROS,杀死肿瘤细胞。金属光敏剂具有丰富的光物理化学性质和结构多样性,因而在肿瘤的光学治疗研究中引起了科研人员的广泛关注。基于此,本论文以开发新型金属光敏剂为研究方向,合成了两类具有不同抗肿瘤作用机制的金属光敏剂,以解决目前临床光敏剂存在的一些局限。具体研究如下:1.新型钌(Ⅱ)-比卡鲁胺光活化化疗配合物的合成及抗肿瘤研究多吡啶钌(Ⅱ)配合物具有丰富的光学特性,通过对其结构进行调控,可以实现不依赖氧气的光活化化疗。因此,本文将临床批准的抗癌药物比卡鲁胺通过氰基与多吡啶钌(Ⅱ)配位,合成了三种具有光活化治疗功能的多吡啶钌(Ⅱ)配合物1-3。分子对接研究表明,钌(Ⅱ)片段可以有效地阻止配合物1-3与AR(雄激素受体)的结合。而配合物1-3在蓝光(465 nm)照射后,可以释放比卡鲁胺和钌(Ⅱ)片段,并分别与AR及DNA结合,发挥抗肿瘤作用。体外细胞毒性实验研究表明,配合物1-3在蓝光照射下表现出较强的细胞毒性。另外,配合物3可以被660 nm光激活,极大地增加了配合物3的肿瘤组织穿透性。理论计算表明,配合物3的S1能级低于配合物1和2,实现吸收波长的红移,与试验结果相一致。2.近红外光激发的铱(Ⅲ)纳米胶束的构建及抗肿瘤研究环金属铱(Ⅲ)配合物是一类典型的磷光材料,由于铱原子具有较强的自旋轨道耦合常数,提高了分子的三线态布局,使铱配合物在光动力学治疗领域得到了应用。本文通过对铱配合物的激发态性质进行调控,设计合成了具有长寿命三重激发态铱光敏剂4。研究显示在460 nm光辐射下,单线态氧(1O2)量子产率比其母体铱配合物5提高了约45倍。为了实现深层组织穿透,我们将配合物4进一步共价连接至具有近红外光吸收的上转换纳米颗粒(UCNP),实现了配合物的近红外光激发。此外,将缺氧诱导因子HIF-1α的抑制剂1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲唑(YC-1)物理吸附到UCNPs表面的疏水层中,以克服光动力治疗过程中引起的缺氧。因此,纳米颗粒在近红外光的照射下,上转换材料首先将近红外光转换成蓝光,从而激活铱配合物4,产生具有细胞毒活性的活性氧簇,杀死肿瘤细胞。这项研究显示长寿命铱光敏剂和HIF-1α抑制剂组成的联合治疗纳米平台的在肿瘤的光动力治疗中具有较大的潜力,该平台可将PDT诱导的肿瘤缺氧转化为治疗优势,从而为克服光动力治疗引起的肿瘤缺氧开辟新的思路。
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