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1研究背景与目的中国是世界上食管癌的高发国家同样也是高死亡率国家。临床上首次就诊的食管癌患者中,95%以上是中晚期患者。食管癌根治的关键在于早期诊断早期治疗。目前手术仍然是发挥主导地位的食管癌治疗方法。近年来,综合治疗已逐渐进入临床医生的视线,放射治疗、化学治疗、内镜介入治疗等等。医生根据患者一般情况、各项临床指标,制定合理科学的治疗方案,以期获得较好的预后。然而,临床上关于中晚期食管癌治疗方案不统一,各种治疗方式的疗效评价不确切,尤其单纯手术和综合治疗与患者预后的报道差异较大。本文旨在通过不同治疗方式对同一类型患者生存期的影响,探讨各种治疗方式的疗效,达到优化治疗方案的目的。针对影响食管癌预后的因素分析,传统的看法是后天因素的影响占据主要地位。而我们提出的观点是,在对患者进行放疗或者化疗的选择时,应该充分考虑先天遗传因素,尤其是患者对放疗的敏感性和对化疗药物的耐药性。本实验室利用全基因组关联分析方法(Genome-wide Associate Study, GWAS)研究DOK5基因上的SNP (Single nucleotide polymorphisms, SNP)位点rs6023640变异与食管癌预后高度相关,同时将DOK5基因SNP与治疗方式进行综合分析,重新认识食管癌患者在放疗敏感性和化疗药物耐药性分子分型改变。我们试图针对这种分子改变,选择对患者行之有效的治疗方式,达到个体化治疗的目的。2材料和方法2.1研究对象2.1.1治疗方式与中晚期食管癌预后分析的人群构成选取1975年至2011年间,有准确治疗方式且随访成功的患者4475例。其中,男性2793例,女性1682例,男女比例1.66：1,年龄范围为31～95(60±8.737)岁。男性平均发病年龄60.38±8.625岁,女性平均发病年龄则为61.30±8.895岁。患者主要来自河南、河北、山西三省交界的太行山地区。2.1.2治疗方式与D0K5基因rs6023640位点与预后关系分析的人群构成选取345例中晚期食管癌患者,男性213例,女性132例,男女比例1.61：1,最小年龄33岁,最大86岁,平均发病年龄61.83±8.94岁。全部患者参与GWAS研究,患者主要来自2008年底至2010年底河南、山西、北京、河北、山东等省市医院,且均为由至少2位消化内科专家和病理学专家进行纤维胃镜检查和组织学检查验证的确诊。2.2统计方法选取可对中晚期食管癌预后产生影响的若干因素,并且GWAS技术测得的18个SNP的基因型信息,对有关数据进行赋值量化。以月计算生存期；单因素与各种治疗方式、SNP位点的相关性利用卡方检验分析；单因素和SNP位点对中晚期食管癌预后的影响分析采用Kaplan-Meier生存曲线,以及采用Log-Rank检验差异是否具有统计学意义；采用Cox风险回归分析消除多变量间的相互作用,进行多因素分析,最后筛选出对生存期有意义的因素。统计分析软件利用SPSS17.0,检验水准取α=0.05,双侧检验。3结果3.1治疗方式与患者一般临床病理资料的相关性3.1.1单因素临床指标与治疗方式的相关性分析卡方检验显示：整体患者按照单纯手术、手术联合放疗和(或)化疗、放疗和(或)化疗分组时,性别的分布差异无统计学意义(P>0.05),年龄分布只在放疗和(或)化疗分组有统计学意义(P<0.05)。手术患者按照单纯手术、手术联合放疗和(或)化疗分组时,在TNM分期、淋巴结转移分布差异均有统计学意义(P<0.05)。3.1.2治疗方式不同分组与生存期关系整体患者按照手术组(为Ⅱ期或者Ⅲ患者)、非手术组(均为Ⅳ期患者)分组时,中位生存期分别是132个月、50个月Kaplan-Meier绘制生存曲线,Log-Rank检验差异具有统计学意义(P<0.01)。非手术患者按照单纯放疗、单纯化疗、放疗联合化疗分组时,中位生存期分别是48个月、35个月、54个月,Kaplan-Meier绘制生存曲线,Log-Rank检验差异没有统计学意义(P>0.05)。3.1.3不同TNM分期两种治疗方式与生存期的关系TNM分期Ⅱ期患者分别按照单纯手术、手术联合放疗和(或)化疗分组时,中位生存期分别是132个月、154个月,Kaplan-Meier绘制生存曲线图,总体的Log-Rank检验差异是没有统计学意义的(P>0.05)。TNM分期Ⅲ期患者分别按照单纯手术、手术联合放疗和(或)化疗分组时,中位生存期分别是60个月、62个月,Kaplan-Meier法绘制生存曲线,总体Log-Rank检验没有统计学差异(P>0.05)。3.1.4淋巴结转移有无两种治疗方式与生存期的关系淋巴结转移阳性按照单纯手术、手术联合放疗和(或)化疗分组时,中位生存期分别是111个月、89个月Kaplan-Meier制成生存曲线,总体Log-Rank检验差异无统计学意义(P>0.05)。淋巴结转移阴性按照单纯手术、手术联合放疗和(或)化疗分组时中位生存期分别是135个月、172个月,Kaplan-Meier法描述生存曲线图,总体Log-Rank检验无统计学差异(P>0.05)。3.1.5影响患者生存期的单因素独立及多因素综合分析筛选出独立危险因素采用Cox多因素比例风险模型进行综合性分析。结果发现,年龄、性别、淋巴结转移、治疗方式是影响中晚期食管癌预后的独立因素。淋巴结无转移、小年龄、女性是预后的保护性因素(P<0.01)。3.2治疗方式及其他临床病理信息与rs6023640位点相关分析3.2.1治疗方式与18个SNP位点相关性分析将利用GWAS技术发现的18个SNP位点的基因型与治疗方式(单纯放疗、单纯化疗)进行卡方检验,结果提示位于DOK5基因的rs6023640位点基因分型与治疗方式相关(x2=25.149,P<0.01)。3.2.2DOK5基因rs6023640位点与预后的关系单纯放疗组,将基因型按GG、TG/TT分型时,GG型199例中位生存期64个月,TG/TT46例中位生存期111个月,Log-Rank检验显示,基因型生存期差异有统计学意义(x2=4.459,P<0.05)；单纯化疗组,将基因型按GG、TG/TT分型时,GG型55例中位生存期60个月,TG/TT45例中位生存期121个月,Log-Rank检验显示,基因型生存期差异有统计学意义(x2=6.65,P<0.05)4结论4.1手术联合放疗和(或)化疗较单纯手术并不能延长中晚期食管癌患者的生存期；4.2性别、年龄、淋巴结转移、治疗方式是影响中晚期食管癌患者生存期的重要因素。4.3rs6023640SNP与治疗方式相关,TG/TT分型患者对放疗和化疗较为敏感。