本文分为两个部分进行探讨：　　第一部分:组蛋白去乙酰化酶小分子抑制剂的设计合成及其生物活性评价　　组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰是表观遗传学的重要内容。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和组蛋白乙酰转移酶(HATs)共同调节组蛋白乙酰化的水平，影响基因的表达。在大多数肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶是处于高表达的状态。使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)来调控乙酰化水平已经成为一种重要的治疗肿瘤的有效策略。目前，已有多个HDACIs作为抗肿瘤药物上市。组蛋白去乙酰化酶抑制剂的发展过程中也发现一些问题，其中一个就是对hERG钾离子通道抑制导致的心脏毒性问题。多个HDACIs因此终止临床研究。本研究基于对SAHA类似物的结构和药效团模型的分析，运用骨架跃迁和生物电子等排原理，设计了一系列新颖的异羟肟酸类HDAC小分子抑制剂，并研究其对HDAC和hERG的构效关系，期望获得兼具较好HDAC活性和较小hERG抑制的分子。体外活性实验表明，多个化合物对HDAC1和常见肿瘤细胞系具有nM级的IC50，与LBH589相当，远优于SAHA和TSA。目前正在对hERG的抑制活性进行评价和构效关系分析。　　第二部分:烟酰胺磷酸核糖转移酶小分子抑制剂的设计合成及其生物活性评价　　烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)，是烟酰胺合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)途径中的关键限速酶，与肿瘤的发生发展有着密切的关系，是近年来抗肿瘤研究的热门靶点之一。烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂可以降低肿瘤细胞内的NAD水平，是一种有效的抗肿瘤药物。我们应用基于结构的合理药物设计策略，分析了其作用模式和药效团模型，设计合成了一系列新颖的小分子NAMPT抑制剂，并对其构效关系进行了系统的考察。代表性的化合物4-73，经体内体外实验证实，其IC50(NAMPT)和对常见肿瘤细胞系的GI50(MCF-7 GI50=0.13 nM;MDA-MB-231 GI50=0.15 nM)优于参照化合物FK866，并具有良好的药代动力学参数。在人源肿瘤（三阴性乳腺癌MDA-MB-231）异种移植大鼠上证实了其良好的肿瘤抑制效果(TGI73.8％)。本工作为该领域的后续发展提供了一类有前景的先导化合物和重要的研究平台。