蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT7调控小鼠肺泡发育

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动物器官发育被组蛋白甲基化等表观遗传因素调控。蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT7甲基化组蛋白的精氨酸残基H4R3和H3R2,通过影响染色质结构调控基因表达,从而在细胞增殖等过程中发挥重要作用。但是PRMT7是否在哺乳动物个体发育过程中起作用,目前尚无报道。本论文通过培育PRMT7条件型基因敲除小鼠来探究其在哺乳动物个体发育过程中的功能。  通过基因同源重组得到两种基因敲除小鼠PRMT7-/-和PRMT7T/-(T代表的染色体含有重组标记Neo基因镶嵌在内含子中)。PRMT7-/-组织中没有PRMT7蛋白,在PRMT7T/-组织中PRMT7蛋白含量明显降低。约66%的PRMT7T/-死于出生后6~8天(P6~P8),约83%的PRMT7-/-死于出生后两天(P2),小鼠在死亡之前体重变轻。PRMT7T/-在P6~P8时有脑积水和肺泡胀大的现象,并且肺泡壁变薄,肺间质变少,肌原成纤维细胞数目明显减少。  基因表达谱分析发现P6PRMT7T/-肺组织中171个基因表达明显上调,包括MMP8/9,224个基因表达明显下调,多个表达下调的基因跟细胞增殖相关。染色分析发现PRMT7T/肺间质的组分胶原纤维和弹性纤维明显减少,且弹性纤维的组织定位异常。PRMT7T/肺组织中增殖细胞数目明显变少,自PRMT7T/-肺组织分离出来的成纤维细胞增殖受阻,表明PRMT7可能通过促进成纤维细胞增殖调控小鼠肺泡发育。  PRMT7缺失导致MEF细胞内H4R3me2s水平降低。MMP8/9及细胞增殖相关基因的表达是否与H4R3me2s水平直接相关,需要进一步实验探究。  总之,本论文首次揭示了PRMT7通过促进成纤维细胞增殖和抑制MMP8/9的表达来调控小鼠肺泡发育的作用机制。
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