病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是病毒感染引起的心肌细胞坏死和间质炎症改变的一种临床常见的心血管系统疾病。柯萨奇病毒、埃可、脊髓灰质炎、腺病毒40、41，流感病毒感染均可引发心肌炎，其中以肠道病毒，特别是柯萨奇病毒B3型（CVB3）最为常见。在病毒流行感染期，急性病毒性心肌炎可进展成扩张性心肌病甚至充血性心衰，最终只能通过心脏移植手术来缓解病情，目前无根治病毒性心肌炎的有效治疗策略。近年来，在我国和欧美各国急性病毒性心肌炎的发病率呈上升趋势，已成为青少年不明原因猝死的主要原因之一，严重威胁着人类的健康。目前，病毒性心肌炎的治病机制尚不完全清楚。大量研究表明，病毒对心肌细胞的直接破坏和过强免疫应答共同导致了病毒性心肌炎的发生和发展，其中以过强的免疫应答为主要致病原因。　　内质网应激反应（ER stress）是内质网在异常糖基化反应,钙离子稳态失衡以及未折叠蛋白蓄积情况下而激活下游信号级联反应来维持细胞稳态的一种反应。内质网应激主要激活三条信号通路，分别是未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）,内质网超负荷反应（endoplasmic reticulum-overload response, EOR）和固醇调节级联反应。其中UPR是研究的最多也是最透彻的通路，UPR下游有三条通路，包括ATF6，IRE1以及PERK通路。越来越多的研究表明，ER stress的发生能引发相应的免疫应答以控制及修复组织损伤，但是在特定的条件下，ER stress诱导的过强免疫应答能导致组织病理学的变化，从而加速或导致疾病的发生，例如糖尿病，肥胖症，动态粥样硬化以及癌症。　　病毒感染亦能诱导ER stress，病毒感染会使内质网蛋白折叠负荷加大，超过了正常处理容量，这将导致内质网腔内的未折叠蛋白的蓄积，从而导致ER stress的发生。有研究表明CVB3在体外实验里能引起ER stress，并且鲜有文章报道ER stress在心脏疾病中的作用，所以我们的研究旨在探讨ER stress在CVB3引起的病毒性心肌炎中的作用及机制。　　在本研究中，我们用CVB3感染BALB/c小鼠，结果显示ER stress激活的表征性分子Grp78和Grp94的基因表达水平明显高于未感染组，并随着病程的发展而逐渐增高，与此同时与病理切片显示的炎症损伤的结果一致，另外，我们发现灭活的病毒几乎不能引起Grp78和Grp94基因水平的差异表达，以上结果表明了病毒感染能引起心肌的ER stress。接着我们分别使用ER stress的诱导剂衣霉素（Tunicamycin，Tm）以及抑制剂牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）进一步证实了ER stress在病毒性心肌炎中的重要作用，注射Tm的小鼠的心肌炎症状明显加重，而TUDCA处理组的小鼠心肌炎症状得到明显的缓解。随后通过检测相关的炎症性因子的表达情况我们发现，ER stress主要通过促进炎症应答来加重心肌炎。最后，我们进行了机制研究，研究表明ER stress主要启动了UPR的IRE1通路，并且通过与TRAF2形成IRE1-TRAF2复合体启动下游的NF-κB通路来介导免疫应答。同时，使用IRE1的抑制剂 Irestain9389注射小鼠能显著改善心肌炎的发病症状。　　综合上述研究结果，我们得出结论，CVB3感染能引起ER-stress，而ER stress主要通过诱导IRE1介导的NF-κB通路来促进相关炎症性因子的表达从而加重病毒性心肌炎。我们的研究揭示了ER stress在病毒性心肌炎中的可能作用机制以及为心脏疾病和病毒性疾病的治疗策略提供了线索和思路。