核受体是一类特殊的转录因子，通过对靶基因的调控实现对生长发育代谢等生理过程的调控。核受体发挥功能需要众多转录辅助因子的协助，转录辅助因子的存在使得核受体的转录调控更加精细。近年来，许多转录辅助因子因其在代谢方面的重要调控作用越来越引起人们的关注。配体依赖的辅助抑制因子LCOR就是最近发现的一个转录辅助因子，研究结果表明其在体外可抑制雌激素受体ER（Estrogen Receptor）、孕激素受体PR( Progesterone Receptor)等核受体的转录活性。本课题的目标是深入研究LCOR作为转录辅助因子的活性及其在体内的生理学功能，并阐明其中的分子机制。　　 首先发现，LCOR在遗传性肥胖小鼠（瘦素缺陷的ob/ob小鼠）、饮食诱导肥胖的小鼠以及非酒精性脂肪肝病人的肝脏中表达下调。利用腺病毒介导的蛋白过表达方法，在体外、细胞以及动物水平上系统地研究了LCOR的功能及其分子机制。发现过表达LCOR会抑制包括脂质生成基因在内的甲状腺激素受体TR的靶基因表达。与此相一致的是，过表达LCOR降低了小鼠肝脏中甘油三酯的含量。这些结果暗示LCOR及TR在肝脏脂质代谢方面发挥重要功能。进一步的研究则表明，LCOR可以在体内与体外和TRB1相互作用，并抑制TRβ1的转录活性，说明LCOR是TR的一种新的转录辅助抑制因子。通过对其相互作用的深入研究，我们发现了其不同于其他核受体的特殊结合方式，并发现LCOR的这种抑制作用是通过与甾体激素受体辅助激活因子SRC l/3竞争性地结合TR并减少招募到TR靶基因启动子区的SRCl/3来实现的。　　 研究结果首先揭示了LCOR是TR的一个新的转录抑制因子，发现LCOR通过一种新的结合方式与TR相互作用，阐明了LCOR作为TR转录辅助抑制因子的新的作用机制。此外，还揭示了LCOR在脂质代谢中的重要生理功能及其与肥胖相关疾病的关系，提示LCOR可以作为治疗脂质代谢紊乱的新的潜在有效靶标。同时，继续探讨LCOR作为潜在靶标的可行性并开发相关靶向药物的研究具有重要的生物学和临床意义。