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【目的】：探讨西格列汀（Sitagliptin, Sita）对糖尿病大鼠胰岛β细胞内质网应激的干预作用。【方法】：选用SD雌性大鼠40只，分为正常饲料组(NC组,n=10）和高糖高脂饲料组（HSFD组，n=30）。NC组予标准饲料，HSFD组予高糖高脂饲料，8周后禁食12h，予1%链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）30mg/kg一次性腹腔注射，以空腹血糖≥16.7mmol/L者确定为糖尿病大鼠。将造模成功的糖尿病大鼠随机分为糖尿病组（DM组，n=10）和Sita组（Sita100mg/kg·d，n=10），NC组和DM组给予等量生理盐水灌胃。分别于第0、4、8、12、16、20周末测空腹血糖、体重；第0、20周行腹腔注射葡萄糖耐量试验（IPGTT）和胰岛素耐量实验（ITT）；干预终止后检测血清FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FINS水平；进行反转录聚合酶链式反应（RT-PCR）及Western Blot检测胰腺中胰岛素分泌相关基因PDX-1及内质网应激相关基因ERp46、CHOP、JNK、caspase12的mRNA及蛋白的表达。【结果】：1、Sita干预8周后，Sita组血糖明显低于DM组，差别有统计学意义（P<0.05），DM组体重较NC组明显下降，差别有统计学意义（P<0.05），Sita组体重较DM组差别无统计学意义（P>0.05）。2、Sita干预20周后，Sita组血糖明显低于DM组，差别有统计学意义（P<0.05），Sita组体重较DM组差别无统计学意义（P>0.05）。Sita组与DM组比较，IPGTT、ITT的AUC明显降低，血清胰岛素明显升高，差别有统计学意义（P<0.05）；各组间TG、TC、LDL-C、HDL-C差别无统计学意义（P>0.05）。3、与NC组相比，DM组PDX-1、ERp46mRNA及蛋白表达明显减弱，差异有统计学意义（P<0.05），而Sita组PDX-1、ERp46mRNA和蛋白表达较DM组明显增高，差异有统计学意义（P<0.05）；与NC组相比，DM组CHOP、Caspase12、JNK mRNA和蛋白表达明显增强，差异有统计学意义（P<0.05），而Sita组CHOP、Caspase12、JNK mRNA和蛋白表达较DM组明显减弱，差异有统计学意义（P<0.05）。【结论】：1、Sita可有效降低高糖高脂联合STZ诱导的糖尿病大鼠空腹血糖，增加血胰岛素水平，而对其体重无明显影响。2、高糖高脂饮食联合STZ诱导的糖尿病大鼠PDX-1表达减少，内质网应激增加，提示内质网应激可能参与糖尿病大鼠胰岛β细胞功能障碍的发生发展。3、Sita可拮抗糖尿病大鼠胰岛β细胞的内质网应激，进而保护胰岛功能。