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研究目的:蛋氨酸亚砜还原酶B2（Methionine sulfoxide reductase B2,MSRB2）是位于线粒体上的氧化还原酶,具有保护细胞免受氧化应激损伤的作用。MSRB2抗氧化应激的能力提示其可能在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的病理生理学改变中起到一定的作用。本研究观察MSRB2在AD小鼠动物模型（APP/PS1）中的表达模式并探讨其与AD样病理改变的关系。研究方法:用Western blot以及免疫组化的方法比较6、18月龄AD和野生型（Wild-type,WT）小鼠的皮质和海马脑组织中MSRB2的表达。在稳定表达人全长?-淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein,APP）序列的HEK-293细胞中（HEK293 cells stably expressing human full-length APP,HEK/APP）分别转染MSRB2质粒使其过表达、转染MSRB2的短发夹RNA（Short hairpin RNA,shRNA）使其表达下调后,观察APP代谢通路相关蛋白,Tau蛋白不同磷酸化位点过度磷酸化水平以及相关激酶的变化。用免疫荧光的方法检测MSRB2与线粒体的共定位关系。在细胞中过表达MSRB2后用免疫荧光以及荧光定量酶标仪的方法观察及检测细胞内活性氧（Reactive oxygen species,ROS）的表达水平。并且在过表达MSRB2后加入过氧化氢（H2O2）,观察在氧化应激条件下MSRB2是否对APP异常代谢及Tau的过度磷酸化具有改善作用。使用c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）以及细胞外信号调节激酶（Extracellular signal regulated kinase,ERK）的抑制剂验证其信号通路是否涉及MSRB2参与调节的APP的转录水平。用Western blot验证MSRB2是否具有抗凋亡的作用。研究结果:1.MSRB2的蛋白水平在6月龄及18月龄APP/PS1小鼠的海马中表达降低,只在18月龄APP/PS1小鼠的皮层中降低。2.在过表达MSRB2的HEK/APP细胞中APP和β-淀粉样蛋白转化酶1（β-amyloid converting enzyme 1,BACE1）蛋白及mRNA的水平降低,随之产生的淀粉样蛋白（Amyloid beta peptide,Aβ）1-40以及Aβ1-42的水平降低。3.MSRB2过表达以及敲低对于Tau磷酸化位点和相关的激酶如p-ERK以及磷酸化的腺苷酸活化蛋白激酶（Phosphorylation of AMP-activated protein kinase,p-AMPK）具有相反的调节作用。4.免疫荧光证实MSRB2定位于线粒体上,并且过表达MSRB2的细胞内ROS含量显著低于对照组。在用过氧化氢（H2O2）处理的细胞中,MSRB2逆转了H2O2对APP与Tau磷酸化的影响。5.进一步发现MSRB2调节促进APP表达的信号通路与JNK及ERK有关。6.MSRB2过表达降低凋亡相关蛋白Bax以及caspase3的表达,并且增强抗凋亡相关蛋白Bcl2的表达。研究结论:1.MSRB2在AD的动物模型中表达下降,提示与AD的病理机制密切相关。2.MSRB2是线粒体源性的酶,能够影响Aβ的生成和Tau的异常磷酸化,提示线粒体源性的氧化应激机制在AD的发生发展中起了重要作用。3.MSRB2影响APP和BACE1的表达以及Aβ的产生与JNK有关;而对Tau磷酸化的影响主要与AMPK和ERK信号通路有关。4.鉴于MSRB2逆转了氧化应激下的这些改变,本研究认为抗氧化应激机制是MSRB2的主要作用方式。因此MSRB2也许能为AD治疗方面的研究提供新的方向。