正文:肺癌是当前肿瘤死亡的首要病因,其中非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌总数的80%。大多数NSCLC确诊时已是中晚期,因此治疗以全身化药为主。目前公认的一线化疗方案均以顺铂(cisplatin,DDP)或卡铂为基础联合其他细胞毒性药物,但总体疗效欠佳。p53基因是重要的肿瘤抑制基因,在肿瘤的发生发展中具有重要作用,45%-75%的NSCLC可检测到p53改变。本研究旨在明确p53蛋白表达与NSCLC对铂类药物反应性的关系,以及外源性p53基因联合DDP对NSCLC细胞体外抑制作用的最佳时序,并探讨rAd-p53增加NSCLC细胞对DDP敏感性的机理。检索有关p53蛋白表达和NSCLC对铂类药物化疗反应性关系的文献,提取并记录相关结果,运用Meta分析的方法,对这些结果进行了综合定量评价。纳入16篇文献共1070例患者,p53阳性患者539例,p53阳性率50.4%;铂类化疗有效患者414例,化疗反应率38.7%。其中,531例p53阴性患者铂类化疗反应率44.4%,539例p53阳性患者化疗反应率33%。随机效应模型分析,总体OR值1.37,95%CI(0.84-2.24),p=0.21。该结果表明,p53蛋白阴性患者可能对铂类化疗更加敏感,但就目前的研究结果尚不能证实在统计学上显著优于p53阳性患者。以肺腺癌A549、GLC-82细胞和肺巨细胞癌95D细胞为研究对象,以rAd-p53不同时序联合DDP进行干预,通过MTT检测,研究rAd-p53联合DDP对NSCLC细胞的杀伤作用。结果表明,rAd-p53对三种NSCLC细胞均有显著的抑制作用。在低于20%抑制率的感染强度下,rAd-p53即可与DDP发挥协同抑制作用,其联合抑制率显著高于相同剂量下各单药的抑制率。rAd-p53无论与DDP同时作用,或是在DDP之前或之后加入,均有相加或协同抑制作用,而以先加入rAd-p53作用48h后再加入DDP协同抑制效应最强。通过流式细胞和基因芯片检测技术,研究了rAd-p53处理后肺癌细胞的周期、凋亡率和肿瘤相关基因的表达变化。结果显示,rAd-p53和DDP联合作用于肺腺癌A549细胞与DDP单独作用比较,两药联合可明显减少增殖期细胞数量,增加肿瘤细胞凋亡。其机制与导入外源性p53基因后,p53基因表达上调并引起调控细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡的CDKN1A、FAS、BAK1、TP53I3、TNFSF14、BTG2、MAD2L1、CCND1等一系列基因的表达变化有关。本研究结果表明,p53蛋白表达阴性可能对铂类化疗更加敏感,但就目前研究结果尚不能证实显著优于p53阳性患者;rAd-p53具有显著的抑制NSCLC细胞生长作用,与DDP联合具有协同作用,以先加入rAd-p53作用48h后再加入DDP协同效应最强;rAd-p53导入NSCLC细胞并上调p53基因表达后,通过改变包括细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡等一系列基因的表达,可引起细胞周期阻滞和凋亡增加,从而显著提高DDP对NSCLC细胞的敏感性和杀伤效率。