急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是消化科常见的急危重症之一,其发病率逐年升高。重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)病情危重,死亡率高,而持续性器官衰竭和胰腺感染坏死是决定AP预后、增加病死率最重要的两个因素。与SAP相比,中度重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)预后相对较好。若能尽早明确AP分度、预测并发症发生的风险,有利于制定最佳的治疗方案,改善预后。对于高风险人群给予加强监护、控制全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、保护心肺肾等重要脏器以阻断器官功能衰竭等严重并发症的发生。目前最常用的评价AP严重程度及预后的单个指标是C反应蛋白(C-reactive protein,CRP),评分系统则包括急性生理与慢性健康评分(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ)、Ranson评分、床旁急性胰腺炎严重度评分(bedside index for severity in acute pancreatitis,BISAP)和CT严重程度指数(CT severity index,CTSI)等。这些评价指标或系统对于预测AP严重程度、并发症或预后有一定价值,但仍存在局限性,如及时性较差、操作繁琐、准确性有待提高等,临床工作者极需一种更及时、准确、简便的模型来预测AP的并发症及预后。由于近年来研究者逐渐认识到凝血功能异常在AP的病理生理过程中有重要作用,凝血系统激活和炎症是两个相互促进的病理过程,故有研究者提出凝血指标可能预测AP的严重程度、并发症或预后,如D-二聚体预测SAP的敏感性和特异性均较高,但凝血指标是否能预测AP的严重程度或并发症还需要高质量的临床研究来证实。相比于凝血象,血栓弹力图更能反映凝血状态全貌,是一种准确、快速的凝血监测工具,血栓弹力图中R值、K值和MA值分别反映了凝血因子活性、纤维蛋白原水平和血小板的数量与功能。在定性和定量评估凝血状况方面,血栓弹力图较凝血象更有优势,但目前血栓弹力图用于预测AP并发症的研究极少。鉴于人工智能中的机器学习算法具有强大的数据处理和分析能力,能从众多的特征中甄别出与结局指标关联性较强的特征来获得稳定、高效的预测模型。因此本课题较全面地筛选AP患者的临床指标,利用机器学习算法来建立预测AP并发症的模型,并获得与AP并发症关系紧密的临床指标,从而探讨凝血指标在预测模型中的作用。首先,我们对轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)和SAP患者凝血指标的差异进行了Meta分析,以明确凝血指标是否与AP的病情严重程度相关,从而获得凝血指标有助于预测AP并发症的证据,为后面的研究奠定基础;然后,我们较全面地回顾性分析了263例MSAP和SAP患者入院时的血常规、凝血(包括凝血象和血栓弹力图)及炎症等指标,基于人工智能中的机器学习算法建立支持向量机(support vector machine,SVM)、逻辑回归分析(logistic regression analysis,LRA)和人工神经网络(artificial neural network,ANN)三种模型预测多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)发生的风险,分析三种模型的预测效能,并与临床工作中所使用的APACHEⅡ、BISAP评分比较预测效能;最后,我们还建立了ANN模型预测腹腔内感染,比较其与LRA的预测效能,期望获得较好的预测腹腔内感染的模型。研究内容:1.MAP和SAP凝血指标比较的Meta分析本研究应用Pubmed/Medline数据库、Embase数据库、Cochrane对照试验中心数据库共3个国际上公认度较高的数据库检索关于AP患者凝血指标水平的临床研究,对报告MAP与SAP凝血指标有无差异的13篇文献进行了Meta分析。2.建立并验证人工智能中机器学习模型对MSAP和SAP多器官功能衰竭的预测本研究对2014年7月1日至2017年6月30日期间陆军军医大学的附属医院(大坪医院、西南医院和新桥医院)所收治的凝血指标检查完整的MSAP和SAP患者进行了回顾性分析,AP的诊断标准参考了2012年修正的亚特兰大指南。收集患者入院时的一般资料包括性别、年龄、身高、体重、体重指数、高血压和糖尿病病史、病因、临床指标包括血常规、凝血象、血栓弹力图、炎症指标、肾功、APACHEⅡ和BISAP评分,根据入院48h后的改良Marshall评分判断是否存在MOF。然后根据患者有无MOF,分为MOF组和无MOF组,使用SPSS 23.0软件进行单因素分析以筛选出两组间有差异的指标;使用Matlab 2014软件编写程序SVM、LRA和ANN,将筛选出有差异的指标作为机器学习的特征,利用5折交叉验证得到曲线下面积(area under the ROC curve,AUC)值最大的最佳特征组合,从而获得预测MOF的SVM、LRA和ANN模型,并比较这三种模型与APACHEⅡ和BISAP评分的预测效能。3.人工智能中ANN模型对MSAP和SAP腹腔内感染的预测研究对象及收集的临床数据同第三部分研究,腹腔内感染的诊断标准参考胰腺感染坏死的诊断标准即增强CT检查出现气泡征或腹水培养细菌或真菌阳性,且判断患者入院时是否存在SIRS。使用SPSS 23.0软件进行统计学分析及模型建立。首先,将MSAP和SAP患者分为有腹腔内感染组和无腹腔内感染组,单因素分析筛选出两组间有差异的指标进入向后LRA。然后,LRA评价出哪些指标是腹腔内感染的独立预测因子,并且得出逻辑回归方程;同时建立ANN模型,输入层为有腹腔内感染组和无腹腔内感染组经单因素分析结果显示为有差异的指标,输出层为有腹腔内感染和无腹腔内感染,整组MSAP和SAP人群被随机分为训练集(70%)和验证集(30%)进行ANN建模。最后,比较ANN和LRA两种模型的预测效能。研究结果:1.MAP和SAP凝血指标比较的Meta分析1.1本次Meta分析共纳入13项研究,其中11项为前瞻性队列研究,2项为病例对照研究。总共包括1175例AP患者,其中MAP 684例,SAP 491例。研究人群来自中国、波兰、意大利、瑞典、英国、印度、葡萄牙和塞尔维亚。1.2本研究较全面地比较了MAP和SAP患者入院24h内的凝血指标的差异,6项研究比较了333例MAP和199例SAP患者凝血酶原时间的差异,5项研究比较了258例MAP和164例SAP患者活化部分凝血活酶时间的差异,4项研究比较了203例MAP与180例SAP患者国际标准化比值的差异,9项研究比较了475例MAP与308例SAP患者纤维蛋白原水平的差异,7项研究比较了407例MAP与324例SAP患者D-二聚体水平的差异。1.3 Meta分析结果显示,SAP患者入院24h内的血浆凝血酶原时间较MAP患者平均延长1.76秒,纤维蛋白原水平较MAP患者平均高0.82 g/L,D-二聚体水平较MAP患者平均高1.37 mg/L,两组间活化部分凝血活酶时间和国际标准化比值无显著差异。1.4 SAP患者的凝血酶原时间、纤维蛋白原和D-二聚体水平改变较MAP明显,提示SAP的凝血系统和纤溶系统激活程度较MAP更显著,凝血指标或许可能成为AP严重程度的预测因子。2.建立并验证人工智能中机器学习模型对MSAP和SAP多器官功能衰竭的预测2.1 SVM、LRA和ANN三种人工智能模型用于预测MSAP和SAP患者发生MOF的风险准确性均较高,与APACHEⅡ评分无显著差异,SVM的准确性高于BISAP评分,它们预测MOF的AUC值分别为0.840(0.783-0.896)、0.832(0.773-0.890)、0.834(0.777-0.890)、0.814(0.759-0.869)和0.774(0.716-0.833)。2.2血栓弹力图中K值、HCT、IL-6和肌酐是这三种模型共同的预测指标,提示凝血和炎症指标对于预测MOF有重要作用。2.3 SVM、LRA和ANN三种人工智能模型对于预测AP诱发的MOF有较好的前景,因为它们的评分效能与APACHEⅡ评分相当,SVM优于BISAP评分,但机器学习模型应用更简便;三种人工智能模型中我们推荐ANN模型,因其仅需4项指标即可做出评估,易于获得。3.人工智能中ANN模型对MSAP和SAP腹腔内感染的预测3.1 ANN模型预测MSAP和SAP腹腔内感染比LRA模型有更好的特异性(89.44%vs 77.46%,P<0.05)、假阳性率(10.56%vs 22.54%,P<0.05)、阳性预测值(86.73%vs72.65%,P<0.05)、阴性预测值(84.67%vs 75.34%,P<0.05)、正确率(85.55%vs 74.14%,P<0.05)和AUC值(0.923 vs 0.802,P<0.05),它可作为一种有良好前景的预测腹腔内感染的工具,但我们还需要进一步前瞻性研究来验证该模型的应用价值。3.2 D-二聚体、血栓弹力图中MA值等反映凝血状态的指标或白介素-6等炎症指标单独预测AP诱发的腹腔内感染准确性较低,但两者结合则有助于对腹腔内感染的预测准确性的提高。研究结论:1.Meta分析结果显示SAP患者入院时的凝血酶原时间、纤维蛋白原和D-二聚体水平高于MAP,这说明SAP患者凝血系统、纤溶系统激活的程度高于MAP,且以凝血酶原时间为标志的外源性凝血途径在AP凝血系统激活中的作用较显著。2.SVM、LRA和ANN三种人工智能机器学习模型对于预测MSAP和SAP患者发生MOF的风险准确性与APACHEⅡ评分无显著差异,凝血和炎症指标对于预测MOF有重要作用;其中,ANN模型仅需K值、HCT、IL-6和肌酐四项指标,易于获得,更有优势。3.预测SAP腹腔内感染的效能,ANN模型比LRA准确性更高,是一种有良好前景的预测腹腔内感染的工具。综上,本研究利用Meta分析归纳总结既往发表的数据明确凝血指标异常与AP严重程度的关系,获得了凝血指标有助于预测AP并发症的证据;然后我们较全面地收集了本地区多家医院近三年所收治的凝血指标完整的MSAP和SAP患者的临床数据,利用人工智能中的机器学习模型建立更简单、高效的模型用于预测决定AP预后最重要的两大并发症即MOF和腹腔内感染,并采用交叉验证的方法检验模型的效能,最后证明SVM、LRA和ANN三种人工智能机器学习模型预测MOF均有较高的准确性,ANN模型比LRA预测腹腔内感染的准确性更高,且SVM、LRA和ANN模型的应用较传统的评分系统更为简便;同时,我们也证实血栓弹力图和凝血象等反映凝血状态的指标对于预测MOF和腹腔内感染有重要价值,尤其血栓弹力图的参数是预测模型的重要组成部分,进一步说明凝血指标异常不仅是AP重症化的表现之一,还是预测其它并发症的关键指标。因此,我们建议所有MSAP和SAP患者入院后应及时、动态监测血栓弹力图和凝血象以综合判断凝血状态,以指导是否抗凝治疗和准确把握抗凝治疗的时机,且利用机器学习模型进行预测,以评估其发生MOF和腹腔内感染的风险,便于早期制定最佳的治疗方案,防止病情进行性加重。本研究也存在一定的不足。首先,虽然我们在回顾性分析开展前进行过样本量的估算,本研究的样本量符合要求,但总体来说本研究所纳入的样本量偏小,若能增加样本量,所得出的结论将更有说服力。其次,未能进行前瞻性研究验证前期所建立模型的预测效能,我们正着手开展多中心前瞻性队列研究,验证模型的效能,调试参数,使模型更为稳定,以进一步推广模型在临床工作中的应用。再者,本研究虽然发现凝血指标有助于预测AP并发症,但未对凝血指标预测AP并发症的机制进行深入研究。在今后的工作中,我们将建立动物模型深入探讨凝血功能异常影响AP并发症发生的机制。