高血压是一种慢性疾病,可引起各种并发症,不仅可以严重影响生活质量,也对家庭和社会造成沉重的经济负担。作为全球重要的公共卫生挑战,预防、治疗和控制高血压应获得足够重视。目前大多数高血压患者接受两个或两个以上的抗高血压药物,以满足复杂疾病的临床需求。然而,临床高血压的单药治疗和联合用药的不良事件时有发生,形势依然严峻。因此,研究开发更加合理的抗高血压药物的热情依旧高涨。西药具有快速、显著的降压活性,但其毒副作用较大;中药因其毒副作用低、靶器官保护、多靶点、多途径的优势日益受到重视,但起效较慢的劣势影响了其临床应用。因此,结合拼合原理,将中药有效成分与西药结合,形成孪药,二者优势互补,可望达到理想降压效果。流行病学研究显示,富含黄酮的饮食可以降低高血压等心血管疾病的风险,槲皮素为最常见的黄酮成分,在灌胃给予10mg/(kg·d)该化合物5周后,SHR鼠收缩压下降18%,表明槲皮素具有明显的降压活性,但其起效较慢,这与其生物利用度低有较大关系。烟酸,因其扩张血管作用,而具备降压活性,但有明显副作用。阿魏酸口服给予50mg/(kg·d),收缩压及舒张压在1h达到最低;但体内代谢较快,到给药6h后,收缩压及舒张压均升至原有水平,表明,阿魏酸具有明显的降压活性,但极性较大,导致进而代谢较快。因此,结合结构修饰,设计将槲皮素与烟酸成酯类孪药、将阿魏酸与烟酸成酯类孪药、将两分子阿魏酸或烟酸成酯类孪药,以期达到降低毒副作用及提高降压效果的目的。研究中,设计槲皮素和烟酸1:1结合形成孪药,但是由于槲皮素脂溶性差、生物利用度低,而其甲基化衍生物亲脂性好、生物利用度高、具有明显的药动学和药效动力学优势,加上槲皮素羟基过多,合成较为困难,据此最终以其衍生物四甲基槲皮素与烟酸结合。即以芦丁和烟酸为原料,通过甲基化、水解、酰化和酯化等4步反应,以79.2%的总收率合成目标化合物5,7,3’,4’-0-四甲基槲皮素-3-0-烟酸酯(A),其结构经1H NMR,13C NMR 确证。阿魏酸和烟酸1:1结合形成孪药,以阿魏酸和烟酸为原料,结合结构修饰,以三步反应合成了四个阿魏酸烟酸酯类孪药(B、C、D、E),该方法高效且方便。另外,分别以两分子阿魏酸和烟酸为原料,以一步反应合成了两个阿魏酸酯类同孪药(G、I)和两个烟酸酯类同孪药(F、H),且收率较高。药理方面,首先借助AT1三维药效团模型预测目标产物的降压活性,结果显示AT1受体拮抗活性强弱依次为:化合物A>化合物B-E>化合物G、I>化合物F、H。其中目标化合物A的匹配值为0.934,趋近于1,表示与药效团模型各药效团特征匹配较好;预测活性值为0.0381nM,表示该化合物活性较高。以此预测为指导,药效实验部分选取了最有苗头的化合物A进行初步降压活性研究。采用原发性高血压大鼠模型,以15mg/kg/day的5,7,3’,4’-0-四甲基槲皮素-3-0-烟酸酯灌胃给药,以等摩尔量5,7,3’,4’-0-四甲基槲皮素和烟酸为对照,通过直接测量大鼠尾动脉血压法测定给药前后血压变化。初步降压活性测定结果表明,目标化合物降压作用极显著(P<0.001),持续时间较长(48h,P<0.001),且对正常大鼠血压无影响(P>0.05)。其中降压效果依次为:Ⅰ组(孪药组)>Ⅱ组(联合用药组)>Ⅳ组(槲皮素组);持续时间依次为:Ⅰ组(孪药组)>Ⅱ组(联合用药组)。说明孪药组降压作用明显优于联合用药组及单独用药组,具有明显优势。分析可知,孪药较联合用药(含烟酸)或单用槲皮素降压效果更加显著,可能是因为脂溶性提高,易于透过生物膜,更易被吸收,生物利用度提高;孪药较联合用药持续作用时间更长,可能是因为四甲基槲皮素烟酸酯进入人体后,四甲基槲皮素和烟酸释放速度缓慢,作用时间延长所致。然而,目标化合物的确切降压机理有待深入研究。总之,本课题共合成9个目标孪药,并对5,7,3’,4’-0-四甲基槲皮素合成工艺进行了优化,另对5,7,3’,4’-0-四甲基槲皮素-3-0-烟酸酯的降压活性进行了初步研究。研究证明该孪药能通过协同作用增加药效,而且能增加脂溶性,同时克服了槲皮素在体内半衰期短、生物利用度低等缺点;且降压作用维持更持久,减少给药次数,降低不良反应发生率和强度,大大降低烟酸毒副作用。表明该研究可为发现新型高效降压孪药的结构设计提供思路。