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急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是一种常见的造血系统恶性肿瘤,表现为髓系祖细胞不同程度的分化成熟障碍和凋亡受阻,因此以诱导细胞分化和凋亡为目标的治疗策略已成为白血病治疗的主要方法。虽然以全反式维甲酸(all-transretinoicacid,ATRA)和三氧化二砷(arsenictrioxide,As2O3)诱导急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)分化和(或)凋亡的治疗取得巨大成功,但仍面临着耐药和适用性不广的挑战,因此发现和研究新的治疗方法和药物十分重要。
本课题组在过去的研究中发现单独低氧或低氧模拟物(cobaltchloride,CoCl2)可在体外有效诱导AML细胞发生分化,另外高浓度的CoCl2还可以诱导AML细胞系发生凋亡。本课题在这些原创性发现的基础上开展低氧体内效应以及CoCl2诱导凋亡的机制研究,并获得以下重要发现:
(1)间歇性低氧环境能有效延长白血病小鼠的生存时间,抑制白血病细胞的组织浸润,并诱导白血病细胞的分化。
(2)高浓度低氧模拟化合物CoCl2能诱导白血病细胞系NB4、NB4-LR1、U937和THP-1细胞凋亡,该过程伴随着端粒酶逆转录酶(humantelomerasereversetanscriptase;hTERT)表达的下调;高表达hTERT可以抑制CoCl2诱导的细胞凋亡,这种效应与抑制ROS(reactiveoxygenspecies)的生成有关;利用HIF-1α可诱导表达及RNA干扰之U937细胞系的研究发现,CoCl2诱导的细胞凋亡和hTEKT下调不依赖于HIF-1α的表达。c-myc在CoCl2诱导的hTERT下调中可能起着重要作用。
总之,这些研究为进一步确立本课题组在国际上提出的低氧诱导AML细胞分化的理论提供了重要体内证据,同时也提出hTERT表达下调在CoCl2诱导的细胞凋亡中发挥作用。这些研究结果对发展新的诱导AML分化与凋亡的治疗方法具有重要意义。