研究背景:扩张型心肌病以进行性左心室扩大及收缩功能减退为主要特征,是最常见的原发型心肌疾病,其在一般人群的发病率约为1/250。扩张型心肌病是心力衰竭以及心源性猝死的常见原因,也是进行心脏移植的首要指证。近来的研究发现遗传缺陷是扩张型心肌病的重要病因。研究目的:该研究主要目的为识别特发性扩张型心肌病(idiopathic dilated cardiomyopathy,IDCM)相关GATA6基因新突变并揭示该突变的致病机制。研究方法:本研究入选132例IDCM患者和220名健康对照者,收集其临床资料和外周静脉血标本,使用DNA纯化试剂盒抽提基因组DNA,应用聚合酶链反应试剂扩增GATA6基因的整个编码区,应用循环测序试剂盒对扩增的GATA6基因片段进行测序,将所测序列与Nucleotide数据库中的GATA6基因序列进行对比分析以识别GATA6基因突变。检索美国的PubMed、SNP和我国的万方数据库以明确突变的新颖性。分别借助在线计算机软件MUSCLE和MutationTaste评估突变氨基酸进化上的保守性和突变的致病性。克隆野生型GATA6基因,构建其表达质粒GATA6-pcDNA3.1,通过定位诱变产生突变体,借助脂质体转染工具细胞,应用双荧光素酶报告基因分析试剂盒分析突变体对靶基因的转录激活功能。研究结果:在1例散发性DCM患者发现了1个新的GATA6基因杂合突变c.1165G>T,即p.E389X突变。该无义突变不存在于220名对照者,在美国的PubMed、SNP和我国的万方数据也无报道。多个物种的组成GATA6蛋白的氨基酸序列比对分析表明突变位点的氨基酸在物种进化上高度保守,致病性预测显示所识别的GATA6基因突变具有致病性。双荧光素酶报告基因分析显示E389X-突变型GATA6对靶基因ANF启动子的转录激活作用丧失。研究结论:本研究首次报道特发性DCM相关GATA6基因新突变,扩大了IDCM相关GATA6基因突变谱,并揭示了IDCM新的分子机制。