论文部分内容阅读
结肠癌在全世界癌症死因中居第三位,目前其治疗虽仍以手术切除为主,但其疗效尚不能令人满意的。在过去的三十多年中,5-氟尿嘧啶(5-Fu)和以5-Fu为基础化疗是结肠癌主要的辅助治疗方案,能有效地提高疗效、减少肿瘤复发。然而在治疗过程中5-Fu耐药也越来越常见,肿瘤细胞凋亡的抑制而导致肿瘤耐药的发生,是结肠癌治疗无效的一个重要原因。目前研究发现凋亡途径被抑制的肿瘤细胞可发生自噬现象,自噬可以导致肿瘤细胞耐药,这就对结肠癌的辅助化疗提出了挑战。进一步研究证实抑制自噬能显著提高化疗药物对肿瘤细胞的作用。同时P53可作为转录因子反式激活促凋亡基因和促自噬基因,促进肿瘤细胞发生凋亡和自噬。因此本研究将着眼于在p53突变率较高的结肠癌细胞中检测自噬抑制剂Wortmannin能否增强5-Fu的促凋亡作用,同时探讨P53蛋白在5-Fu联合自噬抑制剂Wortmannin中所起到的作用。本实验的结果表明：1)与p53野生的HCT-116相比,具有突变型p53的SW-480细胞对5-Fu较为耐药；2)自噬抑制剂Wortmannin对HCT-116和SW-480细胞均有促凋亡作用,且与wtp53/mtp53无相关性；3)自噬抑制剂Wortmannin与5-Fu联合应用对HCT-116和SW-480细胞的促凋亡具有协同作用；4)抑制P53能进一步增强5-Fu联合Wortmannin (100nmol/L)对SW480细胞的促凋亡作用,但在HCT-116中没有发现其作用。因此Wortmannin与5-Fu联合应用,对细胞的促凋亡具有协同作用,同时抑制P53能进一步增强其对SW480细胞的促凋亡作用,这就为进一步临床应用和机制的探讨打下实验基础。