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本研究基于糖尿病肾病中医理论和现代临床、实验研究成果,以大鼠为载体,以单侧肾切除并尾静脉注射STZ的方法制做糖尿病肾病的动物模型,研究了糖尿病肾病的病理、病机,影响因子,并以成功的模型为载体研究了黄芪卫矛合剂对糖尿病肾病的治疗效果和作用机制。提出了糖尿病肾病新的发病机制和相应的技术,为进一步探索糖尿病肾病治疗方法提供依据。
本文的主要结论是:
1.单侧肾切除并STZ尾静脉注射大鼠糖尿病肾病模型从生化、病理和表现症状均与人类该病非常相似,并且该模型成模时间短,成功率高,成本低,可缩短研究时间,降低研究成本,是糖尿病肾病实验研究的最佳动物模型。
2.糖尿病肾病时肾小球内皮细胞首先受到损伤,其次是系膜细胞,进而波及基底膜,脏层上皮细胞受损最轻、最晚。
3.糖尿病肾病时肾小管间质微小血管首先受到损伤,PTC网减少,肾小管上皮细胞和间质细胞缺血缺氧,产生病变。
4.内皮细胞损伤是糖尿病肾病的主要发病因素。肾小球毛细血管袢内皮细胞肿胀、增厚使毛细血管有效滤过面积减少,肾小球滤过率(GFR)降低。肾小管间质中由于内皮细胞损伤而肾小管周围毛细血管网(PTC)数目减少,肾小管上皮细胞缺血缺氧,肾小管间质受损。
5.与内皮细胞密切相关的细胞因子网络失调促进了糖尿病肾病进展。内皮细胞表型转化的标志蛋白VCAM-1和系膜细胞表型转化的标志蛋白α-SMA在肾组织中表达明显增多,促进内皮细胞增生和血管修复的VEGF、HGF减少而抑制内皮细
胞增生的TSP-1、TGF-β1增多,内皮细胞分泌的血管舒张和收缩因子NO和ET也存在失衡。
6.黄芪卫矛合剂治疗糖尿病肾病有效。减轻糖尿病肾病大鼠尿多、消瘦的症状,减少尿蛋白,改善肾脏内皮细胞病理,促进内皮细胞再生并表现为正常形态,抑制再生的内皮细胞出现表型转化。增加肾小管间质的毛细血管数量,改善肾小管上皮细胞和肾间质缺血缺氧。
7.黄芪卫矛合剂可调节与内皮细胞损伤和肾小球硬化相关的细胞因子网络平衡。
8.黄芪与卫矛配伍,在调节糖尿病肾病尿量方面有协同作用。
9.糖尿病肾病是微血管并发症,内皮细胞损伤与表型转化是糖尿病患者并发肾病的发病关键。本研究提示在糖尿病肾病的治疗中注重保护血管内皮细胞是治疗关键。