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乳腺癌和食管癌等常见肿瘤的发生是机体遗传因素和环境暴露等共同作用的结果,雌激素相关基因和miRNA及相关基因的表达异常和功能失活,被认为是乳腺癌或食管癌发生机制中的重要环节。我们采取候选基因的策略,通过病例对照研究并结合基因表达调控的功能分析,探讨了雌激素受体靶点基因PBF启动子区VNTR多态性和乳腺癌易感性的关联及其功能意义,还分析了miRNA相关基因的单核苷酸多态性与食管癌易感性的关联。PBF (pituitary tumor transforming gene binding factor, PTTG1IP)是乳腺癌相关的癌基因,它的高表达与乳腺癌细胞的侵袭表型关联,其启动子区的雌激素响应元件可介导雌激素受体对PBF的转录激活,该调控序列在人群中存在18核苷酸的串联重复序列多态,但该VNTR多态性与乳腺癌易感性和转移表型的关系,还尚无报道。我们在688例现患乳腺癌病人和866例对照中对PBF启动子区VNTR多态性进行了基于重测序的分型,共发现了9种不同拷贝数的等位型及其组合形成的29种基因型。在显性遗传模型下,5拷贝可能有一定保护作用(OR=0.71,95%CI=0.53-0.95),而6拷贝(OR=1.51,95%CI=1.13-2.04)、S>L(短片段short≤、长片段long≥6)的S/L+L/L基因型(OR=2.00,95%CI=1.34-2.97)、杂合子基因型(OR=1.62,95%CI=1.15-2.29)均有可能增加患病风险。分层分析表明,该VNTR与乳腺癌的关联主要表现在雌激素受体阳性乳腺癌样本群体。我们进一步发现杂合子基因型在病例的转移组和非转移组中有统计学显著性差异,表明PBF杂合子基因型可能会增加肿瘤转移风险。报告基因实验和凝胶迁移实验结果提示,随VNTRs数的增多,PBF启动子该区域与转录因子ERα的结合能力逐渐增强,但在拷贝数为5的情况下,其转录活性最低。该工作验证了PBF启动子的序列变异和乳腺癌易感性的关联,进一步支持了PBF在乳腺癌发生发展中起到的癌基因的作用。在食管癌研究部分,我们候选了miRNA相关的13个基因的24个潜在SNPs位点,通过在354名食管癌患者和473名对照的关联分析,发现GEMIN3基因的rs197412(T/C)可能与食管癌易感性相关(C/T基因型OR=0.65,95%CI=0.44-0.96,P=0.029；T/T基因型OR=0.62,95%CI=0.42-0.91,P=0.015),并且随着吸烟剂量的增加(不吸烟、<25包/年、≥25包/年),C/T+T/T基因型与食管癌易感关联的风险增高,OR分别为0.89(95%CI=0.53-1.48)、1.63(95%CI=0.89-2.99)、3.07(95%CI=1.49-6.34),初步提示GEMIN3rs197412多态性与吸烟状态在食管癌的易感性中可能存在相互作用。本研究表明miRNA及相关基因多态性可能与中国汉族人群食管癌易感性有关联,且发现GEMIN3基因编码区rs197412与吸烟的可能交互作用有食管癌病因学意义。