肿瘤组织由于其异常的生理代谢,有着独特的特征,例如:血管畸形、乏氧、微酸性、高氧化性、富含蛋白的细胞外基质,以及免疫抑制等。大量研究表明,肿瘤特殊的微环境为肿瘤的发展和转移提供了极大便利,同时,也使其对一些治疗方法产生很强的拮抗作用。因此,调节肿瘤微环境可以显著增强多种治疗策略的效果。与此同时,持续、单一的治疗手段在实际临床治疗中,往往会使肿瘤产生耐受,增加转移和复发的风险。因此,本论文中,我们以肿瘤微环境改造为出发点,设计多重响应性纳米粒子缓解肿瘤抑制微环境,联合多种治疗手段,尤其是免疫治疗,以增强最终治疗效果。本论文的主要研究内容及结论分为以下三个部分:第一部分:基于介孔中空的Co9S8纳米反应器用于多功能联合的肿瘤治疗。肿瘤微环境中,乏氧,高浓度谷胱甘肽（GSH）和过氧化氢（H2O2）的特点限制了单一疗法的抗肿瘤效果。我们构建了内部装载葡萄糖氧化酶（GOx）,外层包裹多酚型聚（低聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯）及含多巴胺嵌段聚合物（POEGMA-b-PDOPA）的中空多孔Co9S8纳米反应器（GOx@PCoS）。经静脉注射,肿瘤部位富集和细胞摄取后,GOx@PCoS粒子中的Co3+能消耗过量GSH。内部GOx氧化葡萄糖产生的H2O2,在Co2+催化下通过类芬顿反应转换为羟基自由基（·OH）用作化学动力学治疗（CDT）。此外,Co3+还能催化H2O2产生O2,缓解肿瘤乏氧。经808 nm激光照射后,GOx@PCoS表现出优异的光热治疗（PTT）效果,光热转化效率高达45.06%。与此同时,经光照产生的超氧根阴离子（·O2-）也能达到光动力治疗（PDT）的目的。因而,GOx@PCoS具有CDT,GSH消耗,饥饿疗法、PTT和PDT的协同治疗效果。特别的是,GOx@PCoS还能用作核磁共振的造影剂成像。因此,该纳米反应器在调节肿瘤微环境,协同多模式治疗方面显示出巨大的应用潜力。第二部分:芬顿反应诱导解离型纳米蛋白复合物促进肿瘤的免疫治疗。肿瘤组织中,免疫抑制的微环境极大地限制了治疗效果。基于免疫检查点抑制（ICB）的疗法能增强T细胞系统性免疫反应,达到治疗肿瘤的目的。但是,临床中注射抗体的治疗方式,不仅患者的受益率低（20～30%）,还会因“脱靶”效应产生严重的副作用。因此,我们制备了同时包裹GOx和抗程序性细胞死亡蛋白配体1（αPDL1）的活性氧（ROS）响应型纳米复合物。该纳米复合物在葡萄糖条件下高效地产生ROS并释放包裹的蛋白。GOx和αPDL1首先通过寡聚表没食子儿茶素没食子酸酯（OEGCG）形成蛋白复合物,然后利用多酚型ROS响应聚（低聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯）及缩硫酮键连接的多巴胺嵌段聚合物（POEGMA-b-PTKDOPA）和Fe3+与蛋白复合物螯合,形成以PTKDOPA嵌段络合Fe3+与蛋白为核,POEGMA嵌段为壳的纳米复合物。静脉注射到小鼠体内,纳米复合物的血液循环半衰期高达8.72 h,并能有效富集到肿瘤组织。GOx能催化肿瘤组织中的葡萄糖产生H2O2,并通过芬顿反应转化为·OH。·OH能使聚合物的缩硫酮键断裂,大量释放包裹的GOx和αPDL1,从而提高H2O2浓度,增强肿瘤组织中·OH产生速率,诱发高效的CDT并导致肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD）,释放相关抗体。由CDT诱导的ICD能激活“冷”的肿瘤微环境并提高αPDL1的免疫疗效,从而有效抑制初始及转移瘤的生长。因此,这种能逆转肿瘤免疫抑制微环境,协同CDT与ICB治疗策略的纳米复合物为肿瘤内蛋白递送及联合免疫治疗提供了一个高效的封装平台。第三部分:STING激动剂和免疫检查点抑制剂时空控释的温敏水凝胶用于肿瘤的联合免疫治疗。肿瘤微环境中,肿瘤相关的浸润性T细胞受到显著抑制,严重地阻碍了肿瘤的免疫治疗。干扰素基因刺激因子（STING）激动剂能有效激活细胞内STING通路,促进Ⅰ-型干扰素（IFNs）和其他细胞因子的产生,激活抗原呈递细胞（例如:树突细胞）,促进肿瘤特异性T细胞激活和自然杀伤性细胞的浸润,逆转免疫抑制环境,强化免疫疗效。由此,我们构建了小分子STING激动剂（SR717）和免疫检查点抑制剂（αPDL1）协同作用的温敏水凝胶用于原位乳腺癌的治疗。基于聚（N-异丙基丙烯酰胺）-聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM-b-PLA-b-PEG-b-PLA-b-PNIPAM）可降解聚合物的溶液在生理温度下转变为凝胶,能同时包裹αPDL1和还原响应性释放SR717的聚酰胺-胺类树枝状大分子（PAMAM）纳米粒（PAMAM-SS-SR）。水凝胶注入到肿瘤中,原位形成凝胶,经水解作用逐步释放包裹的αPDL1和PAMAM-SS-SR。释放的PAMAM-SS-SR能显著增强激动剂分子进细胞能力,在胞内GSH条件下释放SR717,增加药物积累,有效激活STING通路,释放相关细胞因子,从而改善免疫抑制微环境,增强免疫应答。与此同时,释放的αPDL1能封闭肿瘤细胞表面程序性细胞死亡蛋白配体1（PDL1）,增强特异性T细胞对肿瘤细胞的识别,提升系统性免疫反应对初始和远端肿瘤的抑制效果。这种协同STING通路激活和ICB的可降解温敏水凝胶,为肿瘤免疫微环境改造型纳米载体的构建提供了新的思路。