刺激响应性高分子抗癌药物的研究

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癌症是引起人类过早死亡的主要原因,尽管人们在临床上改变了检测方法、提高了公民意识,但是癌症的发病率却在不断的上升。从本质上来说,癌症是由于细胞生长的失控所造成的一种疾病,由于参与细胞增殖和细胞死亡平衡的基因发生突变,使得组织的平衡被打乱,最终在癌变细胞的快速分裂下诱导死亡。现阶段治疗癌症的主要手段包括:通过手术切除大块的肿瘤,随后通过放疗或化疗的方式来杀死残余的癌细胞。小分子天然产物被主要用于药物的合成。但是合成的这些药物都有一定的缺陷性:靶向性不高或者根本没有靶向作用。高分子药物、蛋白质药物和聚合物胶束药物,由于增加了通透性和滞留时间,聚合物药物有多样性承载能力,减少了毒副作用,有倾向的在肿瘤部位积累,使得他们在过去四十年间在化学和医学领域引起了极大的关注。论文主要分为两部分:1.通过活化罗丹明B的羧基,将罗丹明B接枝到含有二硫键的2-(甲基丙烯酰基)乙氧基-2′-羟乙基二硫醚上,然后通过RAFT聚合合成了两亲嵌段共聚物poly(HPMA)-MA-MAOHD-RHB2,并用核磁氢谱对单体MA-MAOHD-RHB、poly(MA-MAOHD-RHB)1和poly(HPMA)-MA-MAOHD-RHB2进行了表征。poly(HPMA)-MA-MAOHD-RHB2在甲醇和水(V甲醇/V水=5:1)的混合溶中形成了纳米胶束, Poly(MA-MAOHD-RHB)形成了两亲嵌段共聚物胶束的内核,HPMA形成胶束的壳。加入二硫苏糖醇(DTT)时,聚(HPMA)-MA-MAOHD-RHB2侧链上的罗丹明B基团随着二硫键的断裂而脱离聚合物链进入溶液当中。在不同的时间段内,随着时间的增长,聚合物(HPMA)-MA-MAOHD-RHB2溶液荧光强度逐渐增强。合成的含有二硫键的聚合物胶束表现了很好的刺激响应性能,这种聚合物胶束有望成为药物载体,用于控制药物的释放。2.成功合成和表征了一种靶向给药系统:poly(HPMA)-(MA-PNP)-SMZ。通过1HNMR对它们进行了表征。poly(HPMA)-(MA-PNP)-SMZ是一种酸敏感的聚合物,包含酸敏感腙键,在人体正常的体液中(pH=7.4),腙键是稳定的,而在肿瘤部位(pH=4.5-6.9),腙键会水解,从而释放出小分子药物苯甲醛氮芥。在pH值分别为4、5、7.4下探讨了氮芥苯甲醛在磷酸盐缓冲液中的释放速率。结果显示poly(HPMA)-(MA-PNP)-SMZ在pH=7.4的磷酸盐缓冲液中苯甲醛氮芥的释放缓慢,在120小时里释放量接近20%。而在pH=4和5的条件下释放较快,在pH=4的释放速率高于pH=5的释放速率,而且在前15小时里有一个明显的突发式释放,然后释放速率相对放慢,释放时间延长。说明poly(HPMA)-(MA-PNP)-SMZ是一种酸敏感的药物载体。
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