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细胞凋亡是机体免疫调节的重要方式,是机体维持免疫系统稳定,避免自身免疫性疾病发生的重要机制。单核/巨噬细胞是一类重要的免疫细胞,同时具有效应细胞和抗原递呈细胞的功能。了解单核/巨噬细胞复杂的生存和凋亡的分子调控网络,协调细胞的命运,实现单核/巨噬细胞基本生物学功能,对肿瘤、炎症和自身免疫等疾病的研究和干预都有着极为重要的指导作用。TRAIL(tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand)是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的成员,可特异性地诱导肿瘤细胞凋亡,而对大多数的正常细胞没有毒副作用,显示TRAIL在肿瘤治疗方面具有广阔的应用前景。除此以外,TRAIL还参与炎症、感染和自身免疫性疾病的调节。本论文首次发现TRAIL不仅能够诱导caspase依赖的单核/巨噬细胞凋亡,而且可以引起自噬。在TRAIL诱导单核/巨噬细胞凋亡过程中,加入自噬特异性抑制剂3-MA可以显著激活caspase-3、-8和-9,使细胞凋亡率上升40-60%；而且,细胞内LC3(microtubule-associated protein1A/1B-light chain3)表达显著增强,RIP1表达逐渐上调,IKK复合体聚集,NF-κB活性增强,细胞自噬水平呈先增强的趋势；随着TRAIL和3-MA刺激时间的延长,RIP1发生去泛素化,与NEMO形成的线性泛素链解体,致使细胞由自噬向凋亡转变,DISC复合物内caspase-8和c-FLIP切割形式发生转变,随着caspase-8的p41/43和c-FLIP的p22相应剪切体的形成,caspase-8活性明显增强；随后,RIP1进一步降解,其蛋白量减少,NF-κB活性受到抑制,从而促进细胞凋亡增加。提示在TRAIL诱导单核/巨噬细胞凋亡的初期,自噬对细胞的存活起保护作用,RIP1泛素化修饰状态改变成为细胞凋亡新的起始点,调节细胞凋亡。综上所述,TRAIL诱导单核／巨噬细胞凋亡过程中,自噬起重要保护作用,TRAIL通过调节RIP1表达及其泛素化修饰调节自噬到凋亡的转变,凋亡与自噬的调节决定细胞的命运。本论文首次发现TRAIL不仅能够诱导单核／巨噬细胞凋亡,而且可以引起自噬。RIP1是调节TRAIL诱导单核/巨噬细胞凋亡和自噬的关键分子。这一研究结果对于更加深入地理解细胞凋亡和自噬调节的分子机制、以及TRAIL用于肿瘤、炎症和自身免疫等疾病的研究和治疗都具有重要指导意义。