背景Meta分析是循证医学研究中应用最广的重要统计分析工具。Meta分析中,发表偏倚的存在与否会对分析结果产生直接影响。发表偏倚通常是指结论无统计学意义的研究不易发表而导致meta分析结果(合并效应量)有可能产生的系统误差。目前,有关探测和纠正发表偏倚的方法很多。探测方法主要包括基于漏斗图思想建立的漏斗图法、秩相关法(如Begg秩相关、反正弦转换后的秩相关、Schwarzer秩相关等)和线性回归法(如Egger线性回归、Macaskill线性回归、Peters回归、反正弦转换的回归)：通过估计至少需要多少无效研究才能逆转结论以及实际是否可能存在如此多未发表的研究来判断是否存在偏倚的失安全数法／灰色文献法；以及基于Bayesian思想产生的选择概率法(如Copas模型)。校正方法主要包括基于漏斗图思想产生的剪补法、回归法,和基于Bayesian思想利用选择概率对合并效应量进行的校正。然而,对现有方法的模拟研究显示,当纳入研究数少、异质性大时,所有探测方法的检验效能及一类错误均不理想,相应的校正方法亦存在过度校正或校正不足的弊端。选择概率模型表现出一定的优势,但由于选择函数的确定存在一定的武断性,且计算方法复杂,其应用亦受到限制。现有研究几乎都关注于对发表偏倚的探测与校正,而发表偏倚的存在究竟会对meta分析结果产生多大影响,尚无明确结论。另一方面,在发表偏倚探测过程中,它与异质性的探测是相互影响的。异质性分为统计异质性和非统计异质性两种,后者在定义和探测方面均较为复杂,且没有通用标准,本研究不涉及,故本研究所指的异质性即统计异质性,即研究结果并非来自同一分布总体。然而,现有的模拟研究几乎都关注于总体异质性的大小对发表偏倚探测的影响,但发表偏倚的存在亦会导致根据样本估计出的异质性与总体异质性产生系统偏差,进而影响到合并效应量估计及推断的准确性。目的本研究将通过模拟研究探讨发表偏倚和异质性相互影响情况下对meta分析结果的影响,为发表偏倚校正的meta分析方法学研究奠定基础。方法采用Monte Carlo模拟研究的方法。模拟数据的产生：本研究以OR值为效应量。模拟每个原始研究的数据时,首先从(0.3～0.7)的均匀分布中产生A组与B组的平均事件发生率,再根据下式产生A组与B组的事件发生率：Logit(p1i)=logit[uni(0.3～0.7)]+log(OR1)/2 Logit(p2i)=logit[uni(0.3～0.7)]-log(ORi)/2ORi来自均值为ln(ORT),方差为τ2的对数正态分布,τ2为异质性为0(即ORi=ORT)时的meta分析数据集中平均研究内方差的HG倍,当HG取0时产生的即为无异质性时的数据集,当HG>0时产生的是存在异质性时的数据集。模拟时需先令ORi=ORT产生一个无偏倚的数据集用于计算τ2,再产生最终meta分析数据集。每个研究的样本量来自均值为6方差为0.6的对数正态分布,A组与B组的样本量相同,即nli=n2i。产生每组的样本量与事件发生率之后按照二项分布产生每组的事件数。确定原始研究数据的产生机制后,每产生一条研究的数据,根据其样本量、效应量方向及相应的P值设定一定的纳入概率,被纳入的研究进入有偏倚数据集,未被纳入的研究与被纳入的研究一起进入无偏倚的数据集。程序将一直产生新的研究直至有偏倚数据集中观测数达到设定的纳入研究数num。每种HG、num和ORT的组合下模拟3000个meta分析数据集。估计方法的选择：考虑三种常用的meta分析估计方法,即Mantel-Haenszel法、Inverse-Variance法以及Peto法。其中Mantel-Haenszel法与Inverse-Variance法将同时计算固定效应模型下及随机效应模型下的结果。参数设置：总体效应量(ORT):1、1.5、2、2.5、3.3.5、4、4.5、5有偏倚数据集纳入研究数(num):3-30,以3为步长总体异质性(HG)：0、1、2、3评价方法：描述合并效应量的估计、合并效应量的方差、合并效应量95%CI的覆盖率、异质性τ2、异质性I2在有偏倚与无偏倚时的差异。结果本研究从以下几个方面描述了发表偏倚的影响：合并效应量的估计：发表偏倚会导致OR的估计值更乐观。当ORT=1时产生的偏倚最大,平均约38%,当ORT>2时偏倚已经相当微弱(<8%)。异质性的增大会增加发表偏倚的影响,HG=3、ORT=1时发表偏倚平均可使合并OR估计值增加51%左右。纳入研究数少时,发表偏倚产生的影响非常不稳定,当num=3时,合并OR平均约增加0.12,而标准差却可达0.32。但合并OR的平均增加量随纳入研究数的增加无明显趋势。MH法与Ⅳ法受发表偏倚的影响略大于Peto法,当ORT>2.5时Peto法的估计值偏小。随机效应模型对发表偏倚更敏感,固定效应模型估计的合并效应量更为保守。当纳入研究数小于30时,发表偏倚的影响强度均不稳定。建议在ORT小于2,即实际合并OR<2.15时考虑合并效应量及相应置信区间的敏感性分析。合并效应量的方差：发表偏倚会导致合并效应量的方差变大。ORT越接近于1方差增加越多,这可能是因为ORT较小(<2)时,无发表偏倚的meta分析数据集中纳入研究数远大于存在发表偏倚的meta分析数据集,从而导致计算合并效应量方差的样本量相差悬殊。后续研究可考虑平衡掉样本量的影响后再比较方差的变化。合并效应量95%CI的覆盖率：发表偏倚会导致合并效应量95%CI的覆盖率下降。ORT=1时可下降至8%以下,随机效应模型下的覆盖率下降更多,但随机效应模型下的覆盖率始终大于固定效应模型。当ORT≥3时,有偏倚时随机效应模型下的覆盖率可达90%以上。异质性越大,纳入研究数num越大,覆盖率下降越显著。当num较小时合并效应量的95%CI较宽,故覆盖率下降幅度较小。MH法与Ⅳ法的覆盖率几乎一致,而Peto法的覆盖率低于前两者,且当ORT≥2.5时,Peto法有偏倚时的覆盖率反而大于无偏倚时的覆盖率,这可能是由于Peto法在ORT≥2.5时的估计值过于偏低。异质性τ2：发表偏倚可使τ2估计值减小。ORT=1时,发表偏倚可使τ2减少60%以上。随着设定ORT的增大,τ2的减小幅度逐渐下降。异质性越大,纳入研究数num越大,τ2的减小幅度越大。然而当ORT=1时图3-13并未显示明显的趋势,这可能是由于ORT=1时发表偏倚强度最大,τ2减小量最多,从而冲淡了异质性与纳入研究数num的影响。MH法与Ⅳ法的结果几乎一致。异质性I2：I2的大小可直接反应异质性对合并效应量的影响。结果显示发表偏倚可使I2减小。随着ORT的增加,I2的减小幅度逐渐降低,当ORT=1时I2可减小约0.43。HG>0时I2的减小量比HG=0时稍大。纳入研究数num增多,I2的减小幅度呈微弱上升趋势。当ORT=1时图3-15显示I2的减小量呈现一种不稳定的波动。这可能是因为ORT=1时发表偏倚影响强度最大,产生较多大的极端值,且HG=0时产生大的极端值与小的极端值均较多,从而导致各种组合下的分布不规则且各不相同,使图形呈现一种不稳定的现象。发表偏倚与异质性的相互影响与关系：异质性越大,发表偏倚的影响强度越大,且发表偏倚不仅会影响合并效应量的估计,还会导致对异质性的估计偏小。因此发表偏倚相当于选择更同质的研究,是一种去异质性的机制。结论发表偏倚仅在1<ORT<2、异质性>0时会对meta分析结果产生较大影响。随机效应模型比固定效应模型对发表偏倚更敏感。不同估计方法受影响大致相同。异质性会增加发表偏倚的影响强度,而发表偏倚会选择更同质的研究导致异质性估计结果偏小。